Ipersensibilità di tipo IV nelle cellule T: meccanismo, reazioni, motivi e malattie

La reazione di ipersensibilità di tipo IV è mediata principalmente da cellule T e macrofagi.

Nella classificazione di Gell and Coombs (1963) di ipersensibilità, il termine tipo IV o ipersensibilità di tipo ritardato (DTH) è stato utilizzato per descrivere tutte quelle reazioni di ipersensibilità che hanno richiesto più di 12 ore per svilupparsi. Più tardi è diventato evidente che diversi tipi di reazioni immunitarie possono causare un'ipersensibilità ritardata.

Le reazioni di ipersensibilità di tipo I, II e III (che sono mediate dagli anticorpi) possono essere trasferite da un animale ad un altro animale attraverso il siero (che contiene anticorpi), ma non possono essere trasferite da cellule T sensibilizzate. D'altra parte, la reazione di ipersensibilità di tipo IV può essere trasferita da un animale all'altro attraverso le sole cellule T sensibilizzate, ma non attraverso il siero.

L'ipersensibilità di tipo ritardato è una reazione infiammatoria localizzata indotta da alcune sottopopolazioni di cellule T _H 1 contro determinati antigeni. La caratteristica caratteristica della reazione DTH è l'afflusso di macrofagi nel sito di infiammazione locale. Robert Koch ha iniettato i filtrati colturali di Mycobacterium tuberculosis nella pelle dei pazienti affetti da tubercolosi. L'iniezione ha causato gonfiore locale nel sito di iniezione e la reazione è stata chiamata "reazione tubercolina".

Più tardi molti antigeni sono stati trovati per indurre risposte simili e il termine di ipersensibilità di tipo ritardato è stato coniato. Poiché le reazioni hanno richiesto più tempo per svilupparsi, è stata chiamata reazione di ipersensibilità di tipo ritardato. Si pensava anche che la reazione causasse un'ampia necrosi tissutale, e quindi si chiamava reazione di ipersensibilità.

Tuttavia, in seguito si è capito che il danno del tessuto ospite è solitamente minimo e la reazione DTH è un importante meccanismo di difesa contro i microbi intracellulari (come Mycobacterium tuberculosis) e alcuni antigeni di contatto (come l'edera velenosa).

Generalmente CD4 + T _{H 1} set di linfociti (noto anche come linfociti T _DTH ) induce la risposta DTH. Tuttavia, in alcuni casi le cellule T CD8 ⁺ inducono anche risposte DTH.

Meccanismo di ipersensibilità di tipo IV:

All'ingresso di un microbo, che viene distribuito dalle risposte immunitarie DTH, gli APC dell'ospite inglobano e presentano gli antigeni microbici alle cellule T _DTH . La sottopopolazione T _DTH delle cellule T helper secerne molte citochine. Le citochine a loro volta attivano i linfociti e i macrofagi vicini (Tabella 18.1).

Tabella 18.1: Effetti delle citochine nella reazione DTH

Alcune delle citochine e le loro funzioni sono riportate di seguito:

io. Fattore di inibizione della migrazione dei macrofagi (MIF): inibisce la migrazione dei macrofagi lontano dal sito infiammatorio.

ii. IFNγ, GM-CSFs e TNFα migliorano le attività microbicide e citolitiche dei macrofagi.

iii. IFNγ ha molte altre funzioni. L'IFNγ aumenta l'espressione delle molecole MHC di classe II sulla superficie dei macrofagi e di conseguenza aumenta la capacità di presentazione dell'antigene dei macrofagi. La maggiore presentazione dell'antigene a sua volta attiva le cellule T _DTH, che secerne molte citochine che potenziano le funzioni dei macrofagi. Quindi un'interazione tra cellule T _DTH e macrofagi amplifica le risposte immunitarie presso il sito infiammatorio locale.

iv. Il fattore inibitore dei leucociti inibisce la migrazione casuale dei leucociti.

v. IL-8 è un fattore chemiotattico per neutrofili e cellule T.

VI. IL-2 stimola la crescita delle cellule T attivate. IL-2 attiva anche linfociti e macrofagi citotossici.

I macrofagi attivati ​​a loro volta secernono un certo numero di citochine e sostanze biologicamente attive che causano l'infiammazione e la distruzione dei microbi.

io. Citochine: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12

ii. Metaboliti reattivi dell'ossigeno, come anione superossido, radicale ossidrile e perossido di idrogeno.

iii. Proteasi e enzimi lisosomiali.

Le risposte DTH di solito eliminano i patogeni intracellulari. Ma in alcuni individui il patogeno non viene eliminato nonostante le risposte DTH. Di conseguenza, più macrofagi si accumulano intorno al sito di presenza microbica. I macrofagi aderiscono l'uno all'altro e possono assumere una forma epiteliale (e tali cellule sono chiamate cellule epitelioidi) o molti macrofagi si fondono l'uno con l'altro per formare cellule multinucleate chiamate "cellule giganti". I macrofagi secernono molte citochine e enzimi litici che possono causare un'ampia necrosi tissutale.

Un certo numero di microbi intracellulari e antigeni di contatto possono indurre risposte DTH. Mycobacterium tuberculosis (un agente patogeno che risiede all'interno dei macrofagi dell'ospite) induce una reazione DTH nei polmoni e provoca la formazione di una lesione di tipo granuloma chiamata tubercolo. La risposta DTH rimuove i batteri della tubercolosi e previene la diffusione dei batteri. Tuttavia, le citochine e gli enzimi litici secreti dai macrofagi e da altre cellule nel granuloma causano danni estesi al tessuto polmonare.

Test cutaneo per la reazione di ipersensibilità di tipo ritardato:

Il test cutaneo di ipersensibilità ritardata è un test semplice, che aiuta nella diagnosi di alcune malattie infettive. Il test rileva l'ipersensibilità cutanea (della pelle) agli antigeni. Per quanto riguarda i test cutanei per le malattie infettive, si dovrebbe ricordare che, un test positivo non indica necessariamente un'infezione attiva con l'agente da testare; un test cutaneo positivo indica solo che la persona è stata infettata da quell'agente infettivo, sebbene possa o meno soffrire della malattia (causata da quel particolare agente) al momento del test.

Vengono effettuati test della pelle per scoprire se l'individuo è già esposto (cioè sensibilizzato) a un antigene in particolare. L'antigene viene iniettato per via intramermica nella pelle. L'aspetto del gonfiore (chiamato indurimento) tra le 48 e le 72 ore suggerisce che l'individuo sia già esposto agli antigeni, i quali sono stati iniettati nella pelle.

I test cutanei sono eseguiti per rilevare la precedente esposizione a Mycobacterium leprae (il test cutaneo è chiamato test lepromin), Mycobacterium tuberculosis (il test cutaneo è chiamato test di Mantoux) e molti funghi (come ad esempio Coccidioides immitis).

Mantoux Skin Test per la tubercolosi:

Il derivato proteico purificato (PPD) ottenuto dalla coltura in vitro di Mycobacterium tuberculosis viene utilizzato come antigene nel test cutaneo di Mantoux. Il PPD viene iniettato intra-dermico nella pelle. L'area iniettata viene controllata per verificare l'eritema (arrossamento della pelle) e l'indurimento (gonfiore prodotto dalla reazione infiammatoria) dopo 48-72 ore di iniezione. Le reazioni richiedono solitamente da 48 a 72 ore per svilupparsi (il tempo richiesto per l'attivazione T _DTH, la secrezione di citochine, l'accumulo di macrofagi e il rilascio di enzimi litici).

Il diametro dell'indurimento è misurato con un righello. Se il diametro dell'indurimento è superiore a 10 mm, si dice che la persona è positiva al test della pelle. Un test cutaneo Mantoux positivo suggerisce semplicemente che la persona è stata sensibilizzata con Mycobacterium tuberculosis.

Un test di Mantoux positivo non significa che la persona soffra di tubercolosi al momento del test cutaneo. Un test di Mantoux positivo o negativo deve essere correlato a segni e sintomi clinici del paziente nonché a test radiologici (raggi X) e batteriologici.

In un individuo che è già sensibilizzato con Mycobacterium tuberculosis, sono presenti cellule T di memoria contro antigeni di M. tuberculosis. Le cellule T di memoria rimangono nel corpo per un tempo più lungo, spesso molti anni.

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Dopo l'iniezione di PPD, gli APC inglobano e presentano gli antigeni PPD alle specifiche cellule T di memoria.

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Le cellule T della memoria si attivano e rilasciano numerose linfochine negli spazi dei tessuti.

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Le linfochine secrete reclutano molte cellule infiammatorie, le conservano (nel sito della deposizione di PPD) e le attivano. Tra le citochine secrete dalle cellule T, quelle che agiscono sui monociti sembrano giocare ruoli importanti (i fattori chemiotattici macrofagi attirano le cellule al sito di deposizione dell'antigene, i fattori inibitori della migrazione dei macrofagi impediscono ai monociti di allontanarsi dal sito in modo che i monociti siano trattenuto nel sito; IFNγ attiva i monociti).

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L'infiltrazione nel sito dell'iniezione di PPD da parte di numerose cellule immunitarie e del fluido dai vasi sanguigni causa gonfiore nel sito di iniezione di PPD.

L'attivazione del sistema di coagulazione-chinina porta alla deposizione di fibrina nel sito. La deposizione di fibrina conferisce una consistenza costante (indurimento) che è caratteristica dei tessuti sottoposti a reazioni DTH.

La reazione DTH è una risposta protettiva nelle seguenti condizioni:

io. Tubercolosi e lebbra

ii. Malattie fungine e virali

iii. tumori

Tuttavia, DTH è anche dannoso per l'host in alcune condizioni:

io. Contattare la dermatite della pelle dopo l'esposizione a determinate sostanze.

Malattie ipersensibili di tipo ritardato:

1. Dermatite da contatto

1. Dermatite da contatto o allergia da contatto eczematoso:

L'infiammazione della pelle è chiamata dermatite. L'ipersensibilità da contatto è un classico esempio di reazione di ipersensibilità di tipo IV. La dermatite da contatto è una malattia della pelle eczematosa causata da ipersensibilità di tipo IV agli antigeni ambientali. Le reazioni immunitarie sono indotte dall'antigene al suo contatto con la pelle. Esistono numerosi antigeni in grado di provocare dermatiti allergiche da contatto (ad esempio, molti prodotti chimici naturali e sintetici, metalli come gioielli e orologi, tinture e tessuti finiti nell'abbigliamento).

L'eruzione cutanea appare come un rigonfiamento rosso con vesciche. Più tardi la pelle si rompe e il liquido fuoriuscisce da quella zona. Potrebbe esserci un movimento lento in quella zona.

Gli agenti più comuni di ipersensibilità da contatto sono gli apteni. La piccola molecola hapteruc penetra nell'epidermide della pelle e si lega con le proteine ​​ospite formando un complesso immunogenico dell'otturante-portatore. Il complesso dell'habiten-carrier è riconosciuto dalle cellule T dell'ospite.

Le risposte dei linfociti T sono dirette contro il coniugato ma non verso l'aptene o la molecola portante, che è in contrasto con l'induzione di anticorpi contro il complesso di trasportatori dell'aptene. Durante il primo contatto dell'aptene con la pelle, l'aptene penetra nell'epidermide della pelle e forma un complesso proteico aptene-ospite.

Le cellule di Langehan nell'epidermide catturano i complessi di proteine ​​dell'apen-host, li portano ai linfonodi regionali e presentano i complessi alla cellula T helper. La cellula T helper si attiva e quindi l'individuo viene sensibilizzato all'apen. Il processo di sensibilizzazione richiede circa 2 settimane per svilupparsi.

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Quando l'aptene entra in contatto con la pelle per la seconda e le successive volte, viene prelevato dagli APC e presentato alle cellule _TTH sensibilizzate nella pelle e ai linfonodi regionali. Le cellule T _DTH rilasciano un certo numero di citochine.

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Le citochine TNF e IL-1 inducono l'espressione di molecole di adesione su cellule endoteliali di vasi sanguigni, che a loro volta portano all'infiltrazione del sito da parte di monociti e linfociti dal sangue. I linfociti e monociti infiltranti secernono un certo numero di citochine e l'area è infiammata. Il picco di infiltrazione cellulare è raggiunto da 48 a 72 ore. La maggior parte dei linfociti sono CD4 ⁺ con un piccolo numero di cellule CDS ⁺ T.

L'unico modo per prevenire la dermatite allergica da contatto è evitare l'antigene offendente. Alcuni agenti di contatto come il dinitroclorobenzene (DNCB) hanno la capacità di sensibilizzare tutti gli individui e quindi DNCB è stato utilizzato per testare la risposta CMI (mediante test cutaneo) in pazienti con sospetta patologia da immunodeficienza. DNCB non deve essere usato come antigene test cutaneo nell'uomo.

Patch test per dermatite da contatto:

Il patch test viene utilizzato per rilevare gli antigeni a cui il paziente è sensibile. Una batteria di antigeni di sensibilità di contatto standard (come gomma, cosmetici, estratti vegetali, profumi, metalli) sono applicati sul retro del paziente.

Esistono due procedure di patch test:

io. Nel metodo di prova a patch aperte, sulla pelle viene applicata una goccia di estratto di acetone dell'allergene. L'acetone si asciuga rapidamente lasciando l'allergene sulla pelle. Il sito è scoperto ed esaminato dopo 48 ore.

ii. Nel metodo di prova a patch chiuso l'allergene in vaselina viene applicato su un tampone e il tampone viene picchiettato sulla pelle. Dopo 48 ore il tampone viene rimosso e il sito della pelle esaminato.

Un test positivo (cioè il paziente è sensibile all'allergene applicato) è indicato da eritema, papule o vescicole. Se il sito di test è negativo per la reazione, il sito viene riesaminato a 72 ore e 96 ore (dal momento dell'applicazione dell'allergene sulla pelle) per le reazioni. In una seduta circa 20 sostanze possono essere applicate come patch test.