Autosufficienza del sistema immunitario: induzione nei linfociti T e nei linfociti B

Autotolleranza del sistema immunitario: induzione nei linfociti T e nei linfociti B!

La funzione principale del sistema immunitario è quella di rilevare e distruggere gli agenti stranieri che entrano nell'ospite. Generalmente, i linfociti riconoscono le molecole peptidiche sugli agenti estranei come antigeni.

I linfociti riconoscono i peptidi antigeni estranei attraverso la struttura tridimensionale dei peptidi antigeni. Tuttavia, anche le cellule dei tessuti ospiti sono costituite da peptidi. Pertanto il linfocita può riconoscere il proprio peptide cellulare come antigene estraneo e innalzare le risposte immunitarie contro l'auto-peptide, portando alla distruzione delle cellule ospiti.

Autoimmunità è il termine usato per indicare lo sviluppo di risposte immunitarie contro auto-antigeni (auto significa 'sé'). Tali reazioni autoimmuni contro i peptidi ospiti dovrebbero essere evitate. Pertanto, dovrebbe esserci un meccanismo / meccanismo attraverso il quale il sistema immunitario può differenziare i peptidi stessi e quelli non estranei (estranei) in modo che le reazioni immunitarie siano dirette solo contro peptidi non-sé mentre non c'è reazione contro gli auto peptidi. Il fenomeno della non reattività immunologica contro gli auto-antigeni viene definito autotolleranza.

Paul Ehrlich si rese conto che il sistema immunitario può attaccare i suoi stessi tessuti. Ha coniato il termine "horror autotoxicus" per descrivere le condizioni, in cui gli auto-tessuti sono attaccati dal sistema immunitario. Durante gli anni '60 si riteneva che i linfociti in grado di attaccare gli auto-antigeni (chiamati linfociti auto-reattivi o linfociti auto-reattivi) venivano distrutti durante lo sviluppo dei linfociti nel timo e qualsiasi fallimento nell'eliminazione di tali linfociti auto-reattivi poteva causare l'autoimmunità '.

Successivamente, è stata osservata la presenza di linfociti auto-reattivi maturi in soggetti sani; e nonostante la presenza di linfociti auto-reattivi, gli individui erano apparentemente sani e non sviluppavano autoimmunità.

Questi risultati portano a suggerire che tutti i linfociti auto-reattivi non vengono distrutti durante lo sviluppo dei linfociti nel timo e alcuni linfociti auto-reattivi sfuggono alla distruzione del timo. Se sì, come si spiegherebbe la presenza di linfociti auto-reattivi in ​​soggetti sani?

Si suggerisce che i linfociti auto-reattivi in ​​individui sani siano messi a tacere (noto come anergia) o soppressi da alcuni meccanismi, in modo che l'autoimmunità non si sviluppi. Se l'anergia o la soppressione dei linfociti auto-reattivi si rompono, i linfociti auto-reattivi attaccano i suoi stessi tessuti e provocano l'autoimmunità.

I linfociti T sono prodotti dalle cellule staminali pleuripotenziali nel midollo osseo e successivamente si sviluppano nel timo.

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Mentre le cellule T si sviluppano nel timo, vi è un riarrangiamento casuale dei geni del recettore delle cellule T (TCR) nelle cellule T. La riorganizzazione dei geni TCR porta alla formazione di diversi TCR in grado di legarsi a diversi peptidi dell'antigene. A causa del riarrangiamento casuale dei geni TCR, vengono prodotti TCR in grado di legarsi a peptidi estranei e auto peptidi (cioè auto-antigeni).

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Successivamente, le cellule T dotate di TCR per gli antigeni estranei possono svilupparsi ulteriormente come cellule T mature; mentre i linfociti T che hanno TCR agli auto-antigeni vengono eliminati, in modo che non ci sia una risposta immunitaria contro gli antigeni del sé. I linfociti in grado di reagire con auto-antigeni vengono cancellati clonalmente.

Ma i meccanismi esatti dietro la delezione clonale non sono noti. Qualsiasi anomalia nella generazione e nel mantenimento dell'autotolleranza è stata considerata responsabile per l'autoimmunità.

Tra le cellule immunitarie, solo le cellule T e B portano i recettori antigeni. Le risposte immunitarie contro gli antigeni sono iniziate dopo il riconoscimento degli antigeni da parte dei recettori delle cellule T (TCR) e dei recettori delle cellule B (immunoglobuline superficiali). Quindi l'induzione della tolleranza avviene a livello di cellule T e B.

Induzione di autodolleranza nei linfociti T:

La tolleranza immunologica si riferisce a uno stato di non responsività che è specifico per un particolare antigene (cioè le risposte immunitarie non si sviluppano contro un antigene specifico in modo che le cellule portatrici di questo antigene non vengano distrutte). La tolleranza è specifica per l'antigene. La tolleranza a un antigene è indotta dall'esposizione precedente di linfociti a quell'antigene. L'aspetto più importante della tolleranza è l'auto-tolleranza, e questo impedisce al sistema immunitario di montare un attacco immunitario contro se stesso.

Molti esperimenti hanno dimostrato che le cellule T immature e le cellule T mature differiscono nelle loro risposte al legame con l'antigene.

io. Quando l'antigene si lega alle cellule T immature, le cellule T immature vengono eliminate o anergizzate; e di conseguenza, nessuna risposta immunitaria si verifica contro l'antigene (cioè la tolleranza all'antigene si è sviluppata).

ii. Al contrario, quando l'antigene si lega alle cellule T mature, le cellule T mature vengono attivate contro l'antigene; e di conseguenza, le risposte immunitarie sono indotte contro l'antigene.

I linfociti T possono essere resi tolleranti agli auto-antigeni nel timo o dopo la partenza delle cellule T dal timo alla periferia. L'induzione dell'autotolleranza delle cellule T in via di sviluppo nel timo è chiamata induzione di tolleranza centrale nei linfociti T. L'induzione di tolleranza dei linfociti T maturi nella periferia è chiamata induzione di tolleranza ai linfociti T periferici.

Induzione di Tolleranza Centrale nei linfociti T:

Le cellule T riconoscono i peptidi dell'antigene attraverso i recettori delle cellule T (TCR) sulla superficie delle cellule T. Tutte le molecole TCR sulla superficie di una singola cellula T hanno una specificità antigenica singola (cioè tutti i TCR su una singola cellula T si legano a un tipo di antigene).

Riorganizzazione genetica del gene TCR si verifica durante lo sviluppo delle cellule T. Il riarrangiamento genetico del gene TCR determina la formazione di cellule T recanti diversi TCR. Immagina che nell'ambiente ci siano 1.00.000 diversi antigeni. L'host dovrebbe produrre almeno 1, 00.000 cellule T, ciascuna cella T con un TCR diverso per affrontare gli 1, 00.000 antigeni presenti nell'ambiente. Se l'ospite non produce un TCR in grado di riconoscere un particolare antigene estraneo, l'ospite non può indurre risposte immunitarie contro quell'antigene.

Di conseguenza, all'entrata di quell'antigene estraneo, l'ospite viene danneggiato o distrutto. Il sistema immunitario anticipa che qualsiasi forma di peptide antigene può entrare nell'ospite. Pertanto il sistema immunitario produce ogni possibile forma di TCR in modo che qualsiasi antigene estraneo possa essere identificato ed eliminato. Si dovrebbe notare che i TCR in grado di riconoscere qualsiasi antigene estraneo vengono prodotti anche prima dell'ingresso dell'antigene nell'ospite. Non è incredibile!

Come è possibile produrre un numero enorme di TCR da un singolo gene TCR?

Il riarrangiamento genetico del gene TCR è il meccanismo con cui viene prodotto un numero così enorme di TCR. La riorganizzazione genetica del gene TCR è un processo casuale. Modificando le sequenze di amminoacidi vengono prodotti diversi TCR. Si può facilmente immaginare che un tale processo casuale di riarrangiamento genico possa anche portare alla formazione di TCR, che possono reagire anche con i peptidi autoantigeni! (cioè, le cellule T auto-reattive sono prodotte durante lo sviluppo delle cellule T). Ma le cellule T autoreattive sono dannose per l'ospite e possono portare allo sviluppo di autoimmunità.

Come viene risolto il problema dei TCR autoreattivi?

La riorganizzazione genetica del gene TCR è un processo meraviglioso senza il quale l'ospite non può produrre forme enormi di TCR per riconoscere un numero infinito di antigeni estranei nell'ambiente. Tuttavia, lo stesso riarrangiamento genetico si traduce nella formazione di TCR potenzialmente in grado di reagire con auto-antigeni. È sorprendente che il sistema immunitario abbia determinati modi con cui può distruggere le cellule T recanti TCR autoreattivi o impedire alle cellule T recanti TCR autoreattive di agire contro gli antigeni del sé.

Sebbene non siano noti tutti i meccanismi, ci sono molte prove che suggeriscono la presenza di due meccanismi:

1. Eliminazione clonale di linfociti T autoreattivi (capaci di auto-reagire) nel timo.

2. Anenza clonale periferica di linfociti T autoreattivi.

Eliminazione clonale dei linfociti T:

Sebbene le cellule T siano prodotte nel midollo osseo, lo sviluppo e la maturazione delle cellule T si verificano nel timo. Si ritiene che durante lo sviluppo nel timo le cellule T autoreattive siano eliminate. Le cellule T provengono da cellule staminali nel midollo osseo.

Le cellule T primitive e immature nel midollo osseo non esprimono marcatori di cellule T o recettori di cellule T. Dal midollo osseo, attraverso la circolazione sanguigna raggiungono il timo e subiscono un ulteriore sviluppo nel timo. Durante il suo sviluppo nel timo, il riarrangiamento del gene TCR si verifica nella cellula T. Il TCR si forma attraverso l'azione delle ricombinasi. I segmenti del gene della variabile (V), della diversità (D) e della giuntura Q) vengono riorganizzati e dopo la cancellazione di sequenze non codificanti sono collegati a un segmento di gene della regione costante (C). Si stima che 10-10-10 possibili ricombinazioni del gene TCR possano verificarsi. (Si può immaginare che un tale riarrangiamento possa comportare la formazione di TCR capaci di combinarsi con qualsiasi antigene estraneo e con antigeni di se stessi.)

Successivamente, due processi di selezione chiamati selezione positiva e selezione negativa di cellule T si verificano nel timo. Le cellule T con affinità per le molecole self-MHC sono in grado di sopravvivere mentre altre cellule T, che non dispongono di TCR per riconoscere l'auto-MHC, vengono eliminate. Questo processo di selezione è chiamato selezione positiva delle cellule T.

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Alcune delle cellule T positivamente selezionate possono avere TCR in grado di combinarsi con gli auto-peptidi e altre possono avere TCR, che possono legarsi con peptidi non-self. All'interno del timo, si ritiene che le cellule T in via di sviluppo entrino in contatto con tutti gli antigeni dell'ospite. Le cellule T il cui TCR si lega agli auto-antigeni vengono eliminate mediante un processo chiamato selezione negativa. Questo meccanismo determina la cancellazione delle cellule T i cui TCR reagiscono con auto-antigeni ed è noto come delezione clonale.

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Considerando che, le cellule T cui TCR non si legano a qualsiasi auto-antigeni sono autorizzati a maturare ulteriormente. Infine, le cellule T il cui TCR può legarsi alla molecola self-MHC e l'antigene estraneo (ma non gli auto-antigeni) passano dal timo come cellule T mature.

Tuttavia ci sono molte domande senza risposta riguardo agli eventi descritti sopra:

un. Non è chiaro come tutte le cellule T autoreattive possano essere eliminate nel timo.

b. I segnali biochimici responsabili della selezione timica delle cellule T non sono ancora del tutto chiari.

c. Il timo subisce l'involuzione dopo la pubertà. Non è noto dove e come si verifica la selezione e lo sviluppo delle cellule T dopo la pubertà. Può essere possibile che altri tessuti linfoidi possano svolgere il ruolo di timo dopo la pubertà.

Induzione della tolleranza periferica nei linfociti T:

Molte cellule T mature i cui TCR sono in grado di legarsi agli auto-antigeni sono state rilevate in individui normali che non mostrano alcuna ovvia reazione autoimmune. Pertanto si suggerisce che tutte le cellule T con TCR autoreattivo non vengano eliminate durante lo sviluppo delle cellule T nel timo.

Quindi si dovrebbe spiegare perché l'autoimmunità non si manifesta nonostante la presenza di linfociti auto-reattivi. Sebbene le cellule T autoreattive siano presenti in individui normali, si ritiene che il funzionamento delle cellule T autoreattive sia impedito da alcuni meccanismi, in modo che le cellule T auto-reattive non agiscano contro gli antigeni del sé. Ad esempio: Le cellule T autoreattive mature possono essere rese non funzionali (cioè impedite dall'attivazione contro antigeni del sé). Diversi meccanismi sono stati proposti per spiegare la presenza di cellule T autoreattive in assenza di autoimmunità.

L'anergia clonale delle cellule T è uno dei meccanismi proposti mediante il quale le cellule T mature sono auto-tolleranti (cioè le cellule T non agiscono contro gli auto-antigeni). Sono necessari due segnali per attivare una cellula T matura. Il primo segnale avviene attraverso il legame di un complesso specifico di peptidi antigene MHC su APC al TCR su cellule T.

Il secondo segnale costimolatorio deriva dall'interazione di molecole costimolatorie sulla superficie delle cellule T e sulla superficie APC. L'interazione delle molecole CD28 (sulle cellule T) con le molecole B7 (su APC) agisce come il secondo segnale costimolatorio per l'attivazione delle cellule T. Il secondo segnale costimolatorio è richiesto per la produzione di IL-2 da parte delle cellule T e IL-2 a sua volta è essenziale per l'ulteriore attivazione della cellula T.

La cellula T auto-reattiva si lega al suo auto-antigene specifico; ma il secondo segnale di stimolazione del CO non è fornito alla cellula T autoreattiva; di conseguenza, la cellula T autoreattiva non viene attivata, piuttosto le cellule T diventano anergizzate. Una cellula T anergica sopravvive ma non può proliferare se riposta nel suo antigene. {In assenza del secondo segnale costimolatorio, IL-2 non viene prodotto (o IL-2 viene prodotto solo in quantità minime) e di conseguenza, la cellula T non viene attivata.)

Induzione di autodolleranza nei linfociti B:

Esistono evidenze per l'insorgenza della delezione clonale e dell'anemia clonale nelle cellule B, così che le risposte autoimmuni non sono indotte dalle cellule B.

Induzione di tolleranza centrale nei linfociti B:

Il midollo osseo è probabilmente il sito di induzione della tolleranza centrale nelle cellule B. Durante le prime fasi dello sviluppo dei linfociti B nel midollo osseo, l'interazione del recettore dell'antigene delle cellule B (IgM superficiale sulle cellule B) con l'autoantigene può portare alla morte delle cellule B o all'anemia delle cellule B.

Induzione della tolleranza periferica nei linfociti B:

Le cellule B mature hanno bisogno dell'aiuto delle cellule T come segnale costimolatore per produrre anticorpi. In assenza di aiuto da cellule T, la cellula B non può essere attivata per produrre anticorpi. In precedenza è stato spiegato che le cellule T autoreattive possono essere eliminate o anergizzate. Se la cellula T autoreattiva viene eliminata o anergizzata, l'aiuto delle cellule T non è disponibile per le cellule B; e di conseguenza, la cellula B autoreattiva non può essere attivata contro l'autoantigene. Pertanto la delezione o l'anergia auto-reattiva delle cellule T è sufficiente per impedire alla cellula B auto-reattiva di produrre anticorpi contro l'autoantigene.