Sindromi neurologiche neoplastiche para

Sindromi neurologiche neoplastiche para!

Durante la prima metà del XX secolo molti autori hanno suggerito che diversi disordini neurologici sono correlati a tumori sistemici.

Negli anni '80, nel siero e nel liquido cerebrospinale sono stati rilevati specifici autoanticorpi, che reagivano sia con i tumori che con il sistema dei nervi centrali. Alcuni tumori del sistema non nervoso esprimono determinati antigeni che sono normali antigeni del sistema nervoso autonomo. Le risposte immunitarie indotte contro tali antigeni tumorali reagiscono con i normali antigeni del sistema nervoso autonomo e causano diversi disturbi neurologici. Questa è una forma di "mimetismo molecolare" (vedi discussione nella sclerosi multipla).

I normali antigeni del sistema auto-nervoso che sono espressi ectopicamente da tumori al di fuori del sistema nervoso sono indicati come "antigeni onconeurali". In generale, le manifestazioni neurologiche precedono la diagnosi di cancro in molti pazienti.

Di solito, un'insorgenza sub acuta di sintomi neurologici è seguita da una progressione di settimane o mesi, raggiungendo infine un plateau di compromissione neurologica. Sono state descritte sindromi cliniche specifiche, sebbene esista una notevole sovrapposizione. I pazienti possono avere encefalite limbica, encefalite focale, encefalite del tronco encefalico, disfunzione dei motoneuroni, neuropatia sensoriale sub acuta, disfunzione autonomica o sindrome di miastenia di Lambert-Eaton.

Il ruolo degli autoanticorpi nella patogenesi delle malattie neoplastiche di Para è stato dimostrato in modo conclusivo solo nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton. Il ruolo patogenetico di altri autoanticorpi nelle sindromi neoplastiche di Para non è noto, sebbene gli antigeni bersaglio siano espressi sia nei neuroni sia nei tumori. Alcuni anticorpi anti-neuronali possono essere utilizzati come marcatori diagnostici di particolari sindromi neoplastiche di Para e indirizzano la ricerca di tumori specifici.

L'incidenza della sindrome neoplastica para non è nota. L'evoluzione progressiva della disfunzione neurologica può portare al coma e alla morte in pochi pazienti. Molti pazienti soffrono di gravi problemi neurologici. Nessuna terapia diretta a sopprimere la risposta autoimmune ha dimostrato di essere efficace. Il trattamento efficace della neoplasia associata da un intervento chirurgico o da una chemioterapia può rallentare o arrestare la progressione della sindrome neurologica.

La Tabella 32.2 elenca gli autoanticorpi coinvolti nei disordini neurologici Para neoplastici. Di questi autoanticorpi, il canale del calcio voltaggio-dipendente di tipo anti-Hu, anti-Yo e anti-P / Q (VGCC) è stato osservato in una vasta serie di pazienti. Il valore predittivo di questi autoanticorpi nell'identificazione di particolari tipi di sindromi e tumori neurologici è stato ben stabilito. Questi anticorpi sono solitamente rilevabili sia nel siero che nel liquido cerebrospinale.

Il PNNS non è causato da metastasi tumorali nel tessuto nervoso, infezioni opportunistiche, complicanze della terapia tumorale o malnutrizione. L'insorgenza dei PNN può essere drammatica, che si manifesta in modo subdolo nelle settimane o addirittura nei giorni producendo sintomi che possono essere profondamente invalidanti.

Alcuni PNNS sono associati a un particolare tipo di tumori; e un tumore può essere associato a più di un PNNS (ad es. SCLC è associato a molti tumori, tra cui encefalite limbica, atassia cerebellare, opsoclonusmyoclonus, mielopatia necrotica, neuropatia sensoria, neuropatia autonomica e LEMS.

La diagnosi di PNNS in un paziente si basa sulle seguenti caratteristiche:

io. Presenza di una sindrome neurologica paraneoplastica riconosciuta.

ii. Esclusione di altri disordini correlati al cancro.

iii. Studi appropriati, come la rilevazione di anticorpi specifici e studi neurologici per definire la distribuzione anatomica della malattia.

Encefalite Limbica:

L'encefalite limbica si verifica in molti PNNS. L'encefalite limbica può verificarsi da sola o può sovrapporsi a sindromi che coinvolgono anche il tronco cerebrale, il cervelletto, il midollo spinale e i gangli delle radici posteriori. I pazienti presentano crisi convulsive, confusione, sindromi psichiatriche (agitazione, allucinazioni, depressione, ansia e cambiamenti di personalità) o gravi perdite di memoria a breve termine.

Le remissioni sono rare e possono verificarsi riacutizzazioni. L'encefalite limbica è più comunemente associata a SCLC e meno comunemente con cancro ai testicoli, timoma, malattia di Hodgkin, cancro della mammella, cancro del colon e cancro della vescica. Alcuni casi di encefalite limbica non hanno alcun tumore associato.

Autoanticorpi anti-Hu sono presenti nel siero e nel liquido cerebrospinale di molti pazienti con encefalite limbica neoplastica. Pazienti con encefalite limbica
e / o encefalite del tronco encefalico e tumore del testicolo possono avere anticorpi IgG sierici che si legano a Ma2 (una proteina citoplasmatica e nucleare da 40 KD), che è espressa sia nei tessuti cerebrali che nei tumori testicolari.

Degenerazione neoplastica cerebellare:

Il 90% della degenerazione cerebellare neoplastica (PCD) di Para si verifica con SCLC, linfoma di Hodgkin, carcinoma mammario o ovarico. I pazienti di solito presentano l'insorgenza subacuta del disturbo pan-cerebellare costituito da nistagmo, atassia occulomotoria, linguaggio disartrico e atassia dell'arto e dell'andatura. I sintomi di solito progrediscono per settimane e alla fine si stabilizzano, lasciando il paziente gravemente disabile. C'è una perdita diffusa di cellule di Purkinje. Possono anche verificarsi perdite neuronali nello strato cellulare granulare e nei nuclei cerebellari profondi. La cuffia perivascolare è stata osservata nel cervelletto e nelle leptomenine.

La PCD può essere associata agli anticorpi IgG anti-Yo, anti-Tar o anti-glutammato (mGluRl) nel siero e nel liquido cerebrospinale. Gli antigeni Yo sono espressi nel citoplasma delle cellule di Purkinje (Golgi) e nei dendriti prossimali ma non nel nucleo. Le sindromi PCD raramente migliorano dopo il trattamento.

Opsoclonus-Myoclonus paraneoplastico:

Il disturbo paracoplastico opsoclono-mioclono (POM) è noto come "sindrome dei piedi danzanti ballanti". I movimenti oculari opsoclonici sono saccadi involontari, di ampiezza elevata, aritmici, multidirezionali e coniugati. Questa sindrome può manifestarsi da sola o come componente di altri PNNS, compresa l'encefalite limbica o cerebrale. POM si verifica nel 2% dei bambini piccoli con neuroblastoma e può precedere la scoperta della neoplasia. 50 percento dei bambini con neuro blastoma in porto POM. Sono stati descritti anticorpi diretti contro neuro filamenti.

Negli adulti possono verificarsi sindromi opsoclonus / miocloni in associazione a neoplasie polmonari (anticorpi anti-Hu), seno (anticorpi atti-Ri), timo, cellule linfoidi, ovaie, utero e vescica. Clonazepam e / o valproato possono essere utili per il controllo sintomatico di opsoclonus e mioclono.

Retinopatia associata a carcinoma:

Nei pazienti con retinopatia associata a carcinoma (CAR) la perdita della vista (unilaterale o bilaterale, simmetrica o asimmetrica) si verifica gradualmente o in maniera graduale nell'arco di settimane o mesi. Vi è una grave perdita dei segmenti interno ed esterno delle aste e dei coni con degenerazione diffusa dello strato nucleare esterno.

CAR si verifica principalmente con SCLC (90%), ma può verificarsi anche con melanoma e neoplasie ginecologiche. Nei pazienti con CAR / SCLC gli anticorpi IgG policlonali sono diretti contro il recupero, una proteina legante il calcio specifica per fotorecettori retinici 23 KD. I glucocorticoidi producono un miglioramento da lieve a moderato nella maggior parte dei pazienti.

Miopatia neoplastica para:

La miopatia neoplastica para è una malattia rara che si presenta come uno shock spinale acuto. La disfunzione del midollo spinale è ascendente e rapidamente progressiva. Neoplasie (linfoma, leucemia o cancro del polmone) possono essere rilevate nel paziente prima dello sviluppo della miopatia o dopo lo sviluppo della miopatia.

Sindrome di Stiff-Person:

Pochi pazienti con sindrome della persona rigida hanno neoplasie associate come cancro al seno, SCLC, timoma, malattia di Hodgkin e cancro del colon. Anticorpi IgG diretti contro l'amfifisina sono stati rilevati nei sieri di alcuni pazienti con sindrome della persona rigida, principalmente quelli con carcinoma mammario.

Neuropatia sensoriale sub acuta:

La neuropatia sensoriale sub acuta (SSN) presenta con intorpidimento e dolore che si evolve in modo progressivo nell'arco di 1-8 settimane. SSN può verificarsi in isolamento. Tuttavia, il SSN è solitamente associato a segni del sistema nervoso centrale, che vanno dal lieve nistagmo a grave encefalopatia. Gli anticorpi IgG anti-Hu sierici che si legano alla famiglia di proteine ​​nucleari Hu (35-40 KD) sono caratteristici di SSN e sono utili nella diagnosi. SSN con anticorpi anti-Hu è quasi sempre associato a neoplasia, in particolare a tumore polmonare a piccole cellule.

Sindrome miastenica di Lambert-Eaton:

La sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) è una malattia autoimmune. Circa il 50% dei pazienti con LEMS hanno neoplasie associate. Anticorpi IgG sierici contro i canali del calcio voltaggio-dipendenti P / Q (VGCC) dei terminali del nervo motorio si trovano in circa il 90% dei pazienti con LEMS e nel 100% dei pazienti con LEMS associati a neoplasie. Le molecole di VGCC possono essere espresse da tumori e gli autoanticorpi possono essere indotti contro le molecole di VGCC del tumore. La resezione chirurgica del tumore porta ad un aumento del rilascio di acetilcolina dai terminali presinaptici.

Miastenia grave:

La miastenia grave è associata a timoma nel 10-15% dei pazienti. Le cellule muscolari (cellule mioidose) all'interno del timo recano sulla superficie i recettori dell'acetilcolina. I recettori dell'acetilcolina sulle cellule mioidali possono servire come antigeni auto e innescare la formazione di anticorpi ai recettori dell'acetilcolina.

Anticorpi anti-Hu:

L'anticorpo è stato chiamato anti-Hu dopo il primo paziente in cui è stato rilevato. Anti-Hu è un anticorpo IgG legante il complemento policlonale. L'anticorpo reagisce con gli antigeni nel nucleo di entrambi i neuroni e nel carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), risparmiando il nucleolo e il citoplasma. L'analisi Western blot, utilizzando lisati nucleici neuronali umani o di ratto produce una tripla banda nelle regioni 38-40 KD.

Gli anticorpi anti-Hu sierici sono rilevati a titoli più alti (> 1: 500) in pazienti con encefalomielite paraneoplastica e neuropatia sensoriale (PEM / SN) e SCLC. Nella maggior parte dei casi, i disturbi neurologici compaiono prima (circa 4 mesi) nella rilevazione del cancro.

I bassi livelli di anticorpi anti-Hu sono rilevati in circa il 15% dei pazienti con SCLC senza sintomi neurologici. PEM / SN rappresenta una malattia neurologica multifocale in cui sono coinvolte più aree del sistema nervoso centrale e periferico, producendo una combinazione di segni cerebrali, cerebellari, del tronco cerebrale e del midollo spinale.

Quattro antigeni Hu sono stati clonati:

HuD, HuC, Hel-N1 e Hel-N2. Questi antigeni sono membri di una famiglia di proteine ​​leganti l'RNA umano neuronali omologhi alla proteina visiva anormale letale della drosofila (una mosca), che è coinvolta nel normale sviluppo del sistema nervoso centrale della drosofila. Probabilmente, gli anticorpi anti-Hu possono alterare la produzione di quelle proteine, che possono essere essenziali per lo sviluppo, la maturazione e il mantenimento del sistema nervoso dei vertebrati.

Anti-Yo Antibodies:

Gli anticorpi anti-Yo sono anticorpi IgG fissanti il ​​complemento policlonale. Gli anticorpi anti-Yo sono stati rilevati per la prima volta in due pazienti con degenerazione cerebellare paranasale (PCD) e carcinoma ovarico. La PCD con anticorpi anti-Yo si verifica nelle femmine con neoplasie mammarie e ovariche. L'insorgenza del disturbo neurologico è sub acuta (da settimane a mesi) ed è caratterizzata da una disfunzione cerebellare pan che si manifesta come atassia del tronco e degli arti, discorsi fasulli e nistagmo.

Immunoistochimica indiretta:

Gli anticorpi anti-Yo provocano una colorazione granulare grossolana del citoplasma delle cellule di Purkinje e dei dendriti prossimali delle sezioni cerebellari umane o di ratto; e la colorazione risparmia il nucleo. In western blot, gli anticorpi anti-Yo producono due bande a 32-34 KD e 62-64 KD regioni di estratti di cellule di Purkinje o estratti cerebellari.

Gli anticorpi anti-Yo si legano ai gruppi di ribosomi, all'apparato di Golgi e al reticolo granulare endoplasmatico delle cellule di Purkinje. I geni di due antigeni Yo sono stati clonati e i prodotti genici sono chiamati proteine ​​CDR1 (CDR-34; 34 KD) e CDR2 (CDR-62; 62 KD) cerebellari correlati alla degenerazione.

Anticorpi anti-Ri:

Gli anticorpi anti-Ri sono anticorpi anti-neuronali che reagiscono con tutti i nuclei neuronali del sistema nervoso centrale, ad eccezione dei nuclei delle radici delle radici dorsali. Anticorpi anti-Ri sono stati segnalati come presenti in pazienti con atassia paratoplastica e opsoclonus (un disturbo del movimento oculare, caratterizzato da saccadi involontari, coniugati, multidirezionali) associati a carcinoma della mammella.

In Western blot di estratti neuronali, gli anticorpi Ri reagiscono con due bande a 55KD e 80 KD. Le sequenze che codificano la proteina neuronale riconosciuta dagli anticorpi anti-Ri sono state clonate e la sequenza proteica ricombinante della sequenza clonata è chiamata "Nova". Questa proteina è omologa alla proteina legante l'RNA hnRNPK.

Anticorpi anti-anfifisina:

Anticorpi anti-anfifisina sono stati trovati nei sieri di donne con sindrome da neoplasia rigida e carcinoma della mammella. È stato anche segnalato che gli anticorpi anti-amfifisina sono presenti in pazienti con disturbi paraneoplastici e carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC). L'amfifina è una proteina associata alla vescicola sinaptica da 128 KD.

Anti-CV2 Anticorpi:

Anticorpi anti-CV2 sono rilevati in pazienti con atassia sub acuta e carcinoma polmonare a piccole cellule o timoma. La principale sindrome neurologica è una sindrome cerebellare subacuta, sebbene pochi casi presentino encefalite limbica o sindrome miastenica di Lambert-Eaton.

Su sezioni di tessuto cerebrale adulto, gli anticorpi CV2 etichettano il citoplasma di oligodendrociti; e gli anticorpi reagiscono con una proteina di 66 KD di cervello di ratto appena nato su Western Blot. L'antigene (Para neoplastic oligodendrocyte protein of 66 KD-POP66) è espressamente espresso da una sottopopolazione di oligodendrociti e non da neuroni.

Anti-Ta Antibodies:

Gli anticorpi Ta sono rilevati in pazienti con encefalite del gambo limbico e cerebrale associata a cancro ai testicoli. Gli anticorpi Ta riconoscono una proteina neuronale da 40 KD presente nel nucleo e il citoplasma dei neuroni. Gli anticorpi Ta hanno permesso la clonazione della proteina Ma2, che si esprime sia nei tumori cerebrali e testicolari di pazienti con encefalite limbica neoplastica e anticorpi Ta. La funzione della proteina Ma2 non è nota.

Anti-Tr Antibodies:

Anticorpi anti-Tr sono stati dimostrati in alcuni casi di malattie cerebellari paraneoplastiche (PCD) associate alla malattia di Hodgkin. Gli anticorpi anti-Tr si colorano con un caratteristico reticolo punteggiato del citoplasma delle cellule di Purkinje e dei neuroni a strato molecolare del cervello di ratto; nessuna reattività è rilevabile dagli immunoblots.