Sistema immunitario umano: il suo ruolo nella riproduzione umana
Sistema immunitario umano: il suo ruolo nella riproduzione umana!
Il sistema immunitario svolge un ruolo importante nella riproduzione umana. Le cellule del sistema immunitario e le citochine prodotte da loro possono essere coinvolte nel processo di ovulazione, preparazione dell'endometrio per l'impianto del concepimento e la continuazione della gravidanza normale. È possibile che la disfunzione del sistema immunitario possa interferire con il normale processo riproduttivo e causare infertilità o aborti.
La gravidanza è una forma di allotrapianto. I leucociti materni sono in continuo contatto con i tessuti fetali che rivestono i vasi rnaternali delle decidue e della placenta. Tuttavia, il sistema immunitario materno non rifiuta il feto. Il meccanismo della tolleranza esibita dal sistema immunitario materno verso il feto non è noto. Allo stesso modo, non sono noti gli effetti del sistema immunitario del feto nei confronti degli antigeni materni.
In precedenza, la gravidanza era considerata una condizione "immunosoppressa". Tuttavia, recenti scoperte suggeriscono che ci sono marcati cambiamenti nell'immunoregolazione durante la gravidanza con una maggiore attività immunitaria innata e un'immunità adattativa soppressa.
I cambiamenti immunologici sono documentati durante la gravidanza. Tuttavia, la sintesi degli anticorpi e i livelli di immunoglobulina sierica sono sostanzialmente invariati. Non ci sono prove di una maggiore suscettibilità alle infezioni, ad eccezione di Listeria, che ha un tropismo per la placenta.
Non ci sono cambiamenti nella tolleranza all'allotrapianto di organi solidi durante la gravidanza. Le malattie autoimmuni possono comportarsi in modo imprevedibile durante la gravidanza e possono ricadere immediatamente dopo il parto. Le risposte vaccinali sono normali durante la gravidanza. Inoltre, l'ipersensibilità di tipo ritardato, le reazioni cutanee, il rigetto dell'allotrapianto cutaneo e la risposta in vitro ai mitogeni sono inalterate durante la gravidanza.
La malattia autoimmune nella donna incinta può influenzare il feto e il neonato a causa del trasferimento placentare di autoanticorpi IgG dalla madre al feto (ad esempio, miastenia grave). I bambini di madri con LES che sono positivi agli anticorpi anti-Ro o anti-La sono ad aumentato rischio di lupus neonatale (caratterizzato da un'eruzione della fotosensibilità, peggiorata se il bambino viene sottoposto a fototerapia per ittero) o più seriamente con lo sviluppo di blocco cardiaco completo utero.
Occasionalmente, la carenza di anticorpi primari viene rilevata durante la gravidanza quando i test di routine non riescono a identificare isohemagglutinine nelle donne in gravidanza. I neonati di madre con deficienza primaria di anticorpi sono ad aumentato rischio di infezione durante i primi 6-9 mesi di vita.
Pertanto, la terapia sostitutiva con immunoglobuline deve essere immediatamente iniziata alle donne in gravidanza per garantire il trasferimento placentare dei livelli normali di immunoglobulina al feto. Se alla donna incinta non viene somministrata la terapia sostitutiva, il bambino deve essere somministrato ad almeno 6 mesi di IVIG in normali dosi sostitutive, pur continuando a ricevere le normali vaccinazioni infantili.
Mucosa del tratto genitale femminile:
La mucosa della tuba di Falloppio è costituita da cellule ciliate e cellule secretarie. Le cellule plasmatiche contenenti IgA sono presenti nella lamina propria delle tube di Falloppio, dell'endometrio, dell'endocervice e della vagina, che suggeriscono la possibilità di coinvolgimento dei meccanismi immunitari nella riproduzione.
La membrana mucosa della zona transitoria cervicale contiene un gran numero di linfociti intraepiteliali e subepiteliali. Le cellule T intraepiteliali in tube di Falloppio e cervice sono CD8 +, mentre le cellule T sottoepiteliali sono CD4 + . La distribuzione di cellule T CD8 + e cellule T CD8 + è simile alla distribuzione di queste cellule in altre superfici della mucosa, come l'ileo. Le ragioni alla base di tale distribuzione di cellule T CD4 + e CD8 + non sono note.
Gli antigeni che entrano in contatto con la sottomucosa vaginale o cervicale sono fagocitati dai macrofagi residenti e dalle cellule di Langerhans nella sottomucosa e trasportati ai linfonodi regionali. Nei linfonodi regionali, le cellule T e B vengono attivate contro l'antigene e le cellule attivate entrano in circolo.
Le cellule T attivate e le cellule B si legano a specifiche molecole di adesione sui venule postcapillari nella mucosa genitale e raggiungono i tessuti della mucosa genitale. Le cellule B attivate diventano plasmacellule e secernono IgA. L'IgA passa attraverso le cellule epiteliali della vagina e della cervice, acquisisce il componente secretario e raggiunge la superficie della mucosa.
Milioni di spermatozoi estranei vengono introdotti nella vagina della donna sessualmente attiva. Sorprendentemente, le risposte immunitarie non sono indotte contro gli spermatozoi. Non sono note le ragioni della mancanza immunitaria della mucosa genitale femminile negli spermatozoi.
La mancata risposta potrebbe essere dovuta ai seguenti motivi:
io. Il liquido seminale del maschio può contenere alcuni fattori che inibiscono le risposte immunitarie contro gli spermatozoi.
ii. Alcuni caratteri della mucosa genitale femminile possono essere unici, così che le risposte immunitarie non sono indotte contro gli antigeni spermatici.
Fecondazione e impianto:
La tuba di Falloppio è il sito di fertilizzazione dello sperma e dell'ovulo. Le molecole di adesione complementari all'ovulo e allo sperma possono essere coinvolte nell'adesione iniziale tra l'ovulo e lo sperma. Il contatto dello sperma con l'ovulo porta alla reazione acrosomiale, per cui la copertura della testa dello spermatozoo si scioglie, attivando sistemi enzimatici che rendono possibile allo sperma di penetrare nella massa cellulare (cumulus oophorus) e nello strato mucolitisaccaridico acellulare (zona pellucida) che circonda l'uovo.
Dopo la fecondazione, il concettocio attraversa la tuba di Falloppio e raggiunge l'utero come una massa cellulare embrionale cistica nota come blastocisti preimpianto. Le citochine tubaliche (TNFa, TGFβ e fattore di crescita epidermico) migliorano la maturazione della blastocisti, mentre la blastocisti è in transito. Gli impianti di blastocisti nell'endometrio. Un sottogruppo distinto di cellule del citotrofoblasto si differenziano rapidamente nel trofoblasto altamente invasivo.
Il trofoblasto erode lo stroma endometriale e invade le arteriole endometriali. Il trofoblasto sostituisce l'endometrio materno e la muscolatura vascolare liscia e stabilisce la circolazione uteroplacentare del trofoblasto fetale. Le cellule T ei macrofagi insieme alle loro citochine possono essere coinvolti nell'impianto della blastocisti.
Si ritiene che le cellule del sistema immunitario svolgano un ruolo nell'impianto della blastocisti. I macrofagi uterini sono attivati e producono alti livelli di citochine, che aumentano i livelli di PGE2, ritenuti essenziali per l'impianto. Le citochine (come CSF-1) prodotte dalla decidua modificano la blastocisti.
Il trofoblasto può svolgere ruoli importanti nella prevenzione del rigetto fetale. Le citochine (come IL-10, PGE2) prodotte dal trofoblasto aumentano l'interruttore materno da T H 1 a T H 2. Il trofoblasto è resistente alla lisi mediata da complemento, attraverso l'espressione di CD55 (fattore di attivazione del decadimento) e CD59 (HRF20).
Placenta:
La placenta è un organo unico e di breve durata. Le funzioni della placenta sono molte e complesse. La placenta agisce come polmone fetale, intestino, rene e fegato. La placenta produce anche proteine e ormoni steroidei che svolgono un ruolo importante nelle attività fisiologiche della gravidanza.
Espressione HLA in Placenta:
Gli antigeni MHC di classe I e II non sono espressi costitutivamente sui trophiblasti. Inoltre, gli antigeni MHC di classe I e II non sono espressi dai trofoblasti dopo stimolazione con IFNγ, nonostante l'abbondante presenza di recettori IFNγ sui trofoblasti. Tuttavia, il trofoblasto esprime in modo costitutivo le molecole HLA-G, una molecola non classica di classe I MHC. HLA-G non è espresso su nessun altro tipo di cellula umana ad eccezione del trofoblasto. Il significato della presenza di HLA-G nel trofoblasto non è noto.
HLA-G è associato a β 2- microglobulina e può interagire con CD8. HLA-G ha solo un numero limitato di polimorfismi. Le molecole di HLA-G nei trofoblasti sono più durante il primo trimestre di gravidanza e sono marcatamente meno nel terzo trimestre.
Testicolo:
La tolleranza agli auto-antigeni viene stabilita durante il periodo fetale e neonatale. Poiché gli spermatozoi aploidi non si sviluppano fino alla pubertà, la tolleranza agli antigeni spermatici non può svilupparsi nell'individuo. Pertanto, il sistema immunitario dell'individuo può riconoscere gli antigeni dello sperma come straniero e innalzare le risposte immunitarie contro gli antigeni dello sperma. Si suggerisce che per evitare tali risposte autoimmuni, gli antigeni spermatici vengano sequestrati dietro una barriera del sangue-testicolo, in modo tale che gli antigeni spermatici non siano disponibili per le cellule T e le cellule B reattive agli spermatozoi.
La stretta barriera giunzionale tra le cellule di Serotoli che circondano le cellule della spermatogenesi può agire come una divisione tra sangue e cellule di spermatogenesi. Tuttavia, recenti evidenze suggeriscono che la barriera sangue-testicolo non è completa, e quindi il sequestro immunologico degli antigeni spermatici non è così completo, come si pensava.
ovaio:
Rispetto al testicolo, l'ovaio non si trova in un sito immunologicamente privilegiato. Gli antigeni ovarici possono causare malattie autoimmuni.
Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi:
La sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (APS) è una patologia della coagulazione del sangue caratterizzata da eventi trombotici sporadici, imprevedibili ea volte pericolosi per la vita. L'APS viene identificata rilevando gli anticorpi che sembrano legare una varietà di fosfolipidi o proteine della coagulazione. Questi anticorpi sono utili nella diagnosi, ma il loro ruolo patogeno è incerto. La gravidanza è uno stato ipercoagulabile e le donne con la sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (APS) sono a maggior rischio di trombosi e di perdite in gravidanza a meno che la tromboprofilassi o l'anticoagulazione non siano adeguate.
L'APS è una malattia autoimmune di causa sconosciuta. Il meccanismo di trombosi in APS non è chiaramente noto. La serie di eventi che portano a ipercoagulabilità e trombosi ricorrente può interessare le estremità e praticamente qualsiasi sistema di organi tra cui le ghiandole surrenali, il cuore, il sistema nervoso centrale, i polmoni, gli occhi, gli organi riproduttivi e i reni. Sindrome da anticoagulante lupus, sindrome di Hughes, sindrome da anticorpi anti-cardiolipina è il sinonimo di APS.
Per una diagnosi inequivocabile di APS, il paziente deve avere sia un evento clinico (trombosi o perdita della gravidanza) sia una documentazione di laboratorio di anticorpi anti-fosfolipidi mediante un saggio in fase solida (anti-cardiolipina) o con un test per un inibitore del fosfolipide coagulazione dipendente (lupus anticoagulante).
io. L'APS primaria si verifica in pazienti senza altra diagnosi.
ii. La APS secondaria si verifica in pazienti con altre malattie come SLE o un'altra malattia reumatica.
Anticorpi anti-fosfolipidi:
Gli anticorpi anti-fosfolipidi appartengono ad una vasta famiglia di anticorpi che reagiscono con fosfolipidi caricati negativamente, tra cui cardiolipina, fosfatidilglicerolo, fosfatidilinositolo, fosfatidilserina, fosfatidilcolina e acido fosfatidico. Gli anticorpi anti-fosfolipidi sono policlonali e polispecifici.
Gli anticorpi anti-fosfolipidi si legano alla proteina beta-glicoproteina I legante i fosfolipidi (ma non al fosfolipide). (Al contrario, il test per la sifilide identifica gli anticorpi anti-fosfolipidi che legano direttamente i fosfolipidi). Sebbene gli anticorpi anti-fosfolipidi siano clinicamente legati all'APS, non è chiaro se gli anticorpi siano coinvolti nella patogenesi dell'APS o che gli anticorpi siano un epifenomeno. Gli anticorpi anti-fosfolipidi si trovano in circa il 50% dei pazienti con LES e il 20% di quelli sani.
L'anticorpo anti-fosfolipidi (ma non la sindrome) può essere indotto da farmaci (procainamide, chinidina, propranololo, idralazina, fenitoina, clorpromazina, IFNa, chinino, amoxicillina). Gli anticorpi anti-fosfolipidi sono indotti durante le infezioni da Borrelia burgdorferi, leptospira, HIV, Treponema pallidum e trefonema non sifilitico, ma queste infezioni non sono associate a trombosi o perdita di gravidanza.
Le malattie autoimmuni associate agli anticorpi anti-fosfolipidi comprendono l'LES (25-50%), l'artrite reumatoide (33%), la sindrome di Sjogren (42%), la porpora trombocitopenica autoimmune (30%), l'anemia emolitica autoimmune, l'artrite psoriasica (28%), sclerosi sistemica (25%), malattia del tessuto connettivo misto (22%) e sindrome di Behçet (20%).
Le indicazioni per il test degli anticorpi anti-fosfolipidi includono le seguenti condizioni:
1. Indicazioni ostetriche
Morte fetale inspiegabile o nascita morta, perdita di gravidanza ricorrente (3 o più aborti spontanei), morte fetale inspiegabile del secondo o terzo trimestre, grave pre-eclampsia a meno di 34 settimane di gestazione e grave restrizione della crescita fetale.
2. Indicazioni non ostetriche:
Trombosi o trombosi venosa o arteriosa, incidenti cerebrovascolari (soprattutto nei pazienti di età compresa tra 24 e 50 anni), trombocitopenia autoimmune, attacchi ischemici transitori, livido reticularis, anemia emolitica, SLE e test sierologico falso positivo per la sifilide.
Anticorpi contro la protrombina (fattore II), la trombomodulina e altre proteine della coagulazione a volte accompagnano gli anticorpi anti-fosfolipidi. I termini anticorpi anti cardiolipina e lupus anticoagulante non sono sinonimi. Approssimativamente, l'80% dei pazienti con lupus anticoagulante ha anticorpi anti cardiolipina e il 20% dei pazienti positivi per anticorpi anti cardiolpin hanno lupus anticoagulante.
Il rapporto femmina-maschio di APS è 9: 1. APS si verificano più comunemente negli adulti di età compresa tra giovani e di mezza età. Tuttavia si manifesta anche nei bambini e negli anziani. L'APS si verifica nel 34-42% dei pazienti con SLE.
Criteri preliminari di classificazione per l'APS:
Per la diagnosi di APS devono essere presenti almeno 1 criterio clinico e 1 criterio di laboratorio.
Criteri clinici:
1. Trombosi vascolare:
Uno o più episodi di trombosi arteriosa o trombosi venosa o trombosi di piccoli vasi, in qualsiasi tessuto o organo, confermati da studi di imaging o Doppler o istopatologia (la trombosi deve essere presente senza significative prove di infiammazione nella parete del vaso).
2. Gravidanza:
Uno o più
un. Morti inspiegabili di un feto morfologicamente normale alla o dopo la 10a settimana di gestazione con morfologia fetale documentata mediante ecografia o esame diretto del feto.
O
b. Nascita prematura di un neonato morfologicamente normale alla o prima della 34a settimana di gravidanza a causa di grave preeclampsia, eclampsia o grave insufficienza placentare.
O
c. Sono stati esclusi tre o più aborti consecutivi inspiegabili con cause anatomiche, genetiche o ormonali.
Criteri di laboratorio:
1. Anticorpi anti-cardiolipina (IgG o IgM) presenti a titolo medio o alto in due o più occasioni, a distanza di 6 settimane o più, e anticorpi anti-betaj glicoproteina I rilevati mediante ELISA.
2. Lupus anticoagulante: anormalità presente nel plasma, in due o più occasioni, a distanza di 6 settimane o più, rilevata secondo le linee guida della Società internazionale di trombosi ed emostasi
Sottocomitato scientifico su Lupus Anticoagulants / anticorpi dipendenti dal fosfolipide.
un. Dimostrazione di un prolungato test di coagulazione fosfolipidipendente (ad es. Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), tempo di coagulazione del caolino, tempo di veleno di vipera Russell diluito (DRVVT)
b. Mancata correzione del prolungato tempo di coagulazione mediante miscelazione con plasma normale povero di piastrine.
c. L'aggiunta di fosfolipidi in eccesso accorcia o corregge il tempo di coagulazione prolungato.
d. Esclusione di altre coagulopatie come clinicamente indicato. Per esempio, inibitore del fattore VIII
Caratteristiche cliniche:
L'APS è una malattia eterogenea in termini di manifestazioni cliniche e gamma di autoanticorpi. Simile allo scenario di SLE, ci sono pazienti con APS lieve e ci sono pazienti con APS più grave e ricorrente.
io. Pelle:
Possono verificarsi Livido reticularis, trombofelebitis superficiale, porpora dolorosa e emorragie da scheggia.
ii. Trombosi venosa:
Possono verificarsi trombosi venosa profonda, sindrome di Budd-Chiari, embolia polmonare, trombosi venosa renale e trombosi venosa retinica.
iii. Trombosi arteriosa:
Possono verificarsi ulcere digitali, cancrena delle estremità distali, incidenti cerebrovascolari, infarto miocardico, endocardite da sacche libianche e occlusione dell'arteria retinica.
iv. APS e gravidanza:
L'APS aumenta la morbilità materna e fetale e la mortalità fetale durante la gravidanza. Nei pazienti con APS non trattati, la perdita fetale può superare il 90% e il trattamento riduce la mortalità fetale a meno del 25%.
L'APS è associata a infertilità e complicanze della gravidanza come aborti spontanei, prematurità, perdita di gravidanza ricorrente e ipertensione indotta dalla gravidanza con alto rischio di parto prematuro, parto prematuro e insufficienza uteroplacentare.
v. Aspetti clinici attribuibili a APS:
Sintomi neurologici non trombotici (come emicrania, corea, convulsioni, mielite trasversa, sindrome di Guillain-Barré, demenza), soffio cardiaco, vegetazioni valvolari cardiache, trombocitopenia, anemia emolitica, livido reticularis, insufficienza surrenalica inspiegabile, necrosi avascolare ossea in assenza di altri fattori di rischio e ipertensione polmonare. L'APS catastrofica è una manifestazione grave e spesso fatale caratterizzata da infarti multipli di organi per un periodo di giorni o settimane.
Indagini per APS sono garantite se una storia di trombosi venosa profonda, ischemia acuta, infarto del miocardio o incidenti cerebrovascolari (specialmente ricorrenti) esiste in un soggetto più giovane o in assenza di altri fattori di rischio.
Studi di laboratorio:
io. Anticorpi anti-cardiolipina:
L'ELISA per l'anticardiolipina è ora ampiamente disponibile ei risultati sono riportati in termini semiquantitativi come negativo, basso positivo, medio positivo o alto positivo. Nella maggior parte dei laboratori le persone normali hanno anticorpi IgG inferiori a 16 unità GPL (G = IgG; PL = fosfolipidi) / ml e anticorpi IgM <5 unità MPL / ml. La gamma bassa positiva è compresa tra 17 e 40 unità GPL e l'alto valore positivo è superiore a 80 unità GPL. L'ELISA anticardiolipina è sensibile ma non specifica per la diagnosi di APS. (La cardiolipina è l'antigene utilizzato nella maggior parte dei test sierologici per la sifilide, pertanto i pazienti con APS potrebbero avere risultati di test falsi positivi per la sifilide.)
Dei tre anticorpi anti-cardiolipina (IgG, IgM, IgA), l'IgG è fortemente correlata agli eventi trombotici. I risultati degli anticorpi IgA anti-cardiolipina isolati hanno un significato clinico incerto e non sono diagnostici per la APS.
io. Saggio anticorpale anti-betaj glicoproteina I mediante metodo ELISA.
ii. Test per lupus anticoagulante (coagulazione fosfolipide-dipendente prolungata)
un. APTT (tempo parziale di protrombina attivato)
b. Tempo di coagulazione del caolino
c. Diluire Russell viper velen time (DRWT)
La presenza di lupus anticoagulante è confermata dalla miscelazione di plasma normale povero di piastrine con il plasma del paziente; in assenza di lupus anticoagulante, questa miscela correggerà il tempo di coagulazione prolungato.
L'aggiunta di fosfolipidi in eccesso si accorcia o corregge il tempo di coagulazione dipendente dal fosfolipide prolungato.
iii. Test per SLE (ANA, anticorpi ddDNA, C3, C4, CH50).
iv. Gli anticorpi anti Ro e anti-La sono associati al lupus eritematoso neonatale, incluso il blocco cardiaco completo congenito.
v. L'emocromo completo può rivelare anemia emolitica e / o trombocitopenia. Nei pazienti con APS, l'anemia emolitica è associata agli anticorpi anti-cardiolipina IgM. La trombocitopenia in APS è associata ad un paradossale alto rischio di trombosi; tuttavia, una conta piastrinica <50.000 può provocare sanguinamento.
VI. Biopsia cutanea e biopsia renale.
vii. Studi di imaging per la trombosi:
(Ad esempio, risonanza magnetica per incidenti cerebrovascolari, TC dell'addome per sindrome di Budd-Chiari, studi ecografici Doppler per trombosi venosa profonda.) In pazienti con scarsa storia ostetrica, evidenza di ipertensione indotta dalla gravidanza, o evidenza di restrizione di crescita fetale, ecografia è necessario ogni 3 o 4 settimane a partire dalle 18 alle 20 settimane di gestazione. Nei pazienti con APS non complicata, l'ecografia è raccomandata a 30-32 settimane di gestazione per valutare la sufficienza uteroplacentare.
Trattamento:
I pazienti asintomatici non necessitano di trattamento o necessitano di aspirina a basse dosi. I pazienti sintomatici devono essere warfarinizzati per tutta la vita con un INR da 3 a 4. Se continuano gli eventi trombotici, deve essere aggiunta un'aspirina a basso dosaggio. La plasmaferesi può essere provata, ma può verificarsi un aumento di risalita dell'anticorpo.
Il medico curante è in dubbio a chi sia utile la terapia anticoagulante e quando iniziare la terapia anticoagulante. I pazienti non vengono generalmente trattati fino a quando non si è verificato un episodio clinico significativo. A causa dell'apparente alto tasso di recidiva, la maggior parte dei pazienti rimane indenne da terapia con anticoagulanti aggressivi.
Le donne in gravidanza con APS sono considerate pazienti ostetrici ad alto rischio. Le donne con APS che stanno prendendo in considerazione di intraprendere una gravidanza dovrebbero essere consapevoli dei rischi associati, in modo che possano prendere una decisione informata sul concepimento. Steroidi ad alte dosi (> 60 mg al giorno) sono usati per sopprimere gli anticorpi anti-fosfolipidi. Ma la terapia steroidea ad alte dosi è associata a una considerevole morbilità materna, tra cui diabete gestazionale, ipertensione e sepsi. L'aspirina a basso dosaggio è stata ampiamente utilizzata nel trattamento della APS.
La motivazione per l'uso dell'aspirina è che l'aspirina inibisce il trombossano, aumenta la vasodilatazione e quindi riduce il rischio di trombosi nella placenta e altrove. Le donne con APS e una precedente storia di tromboembolia richiedono l'eparina per la tromboprofilassi durante la gravidanza. L'eparina a basso peso molecolare ha la comodità della somministrazione giornaliera, il miglioramento del rapporto antitrombotico (alfa Xa) - anticoagulante (alfa Ila) e la riduzione del rischio di trombocitopenia indotta da eparina. L'uso di warfarin durante la gravidanza è associato ad un'alta incidenza di perdita fetale, malformazioni congenite e disabilità fisica. A differenza dell'eparina, il warfarin attraversa la placenta e potenzialmente teratogeno.
Quando vi è un evento trombotico nella gravidanza indice nonostante un'adeguata tromboprofilassi con eparina o in pazienti con precedente trombosi cerebrovascolare e eventi cerebrali in corso su eparina, il rischio di recidiva è sufficientemente alto da considerare la somministrazione di warfarin prenatale. L'osteoporosi indotta da eparina si verifica nell'1-2% dei pazienti. Durante il periodo postpartum, il warfarin deve essere sostituito dall'eparina per limitare i rischi di osteoporosi e fratture ossee indotte dall'eparina.
IVIg è stato anche usato per trattare APS. L'IVIg può modulare gli anticorpi anti-fosfolipidi e riduce le morbilità della gravidanza. Nei pazienti con LES con APS secondaria, vengono utilizzati agenti immunosoppressivi. La splenectomia può essere presa in considerazione all'inizio del secondo trimestre o al momento del parto cesareo in pazienti refrattari ai glucocorticoidi.
La splenectomia è raccomandata nei pazienti con forma cronica di porpora trombocitopenica idiopatica. Tuttavia, la splenectomia può aumentare la tendenza trombotica, se il rimbalzo del conteggio piastrinico è molto alto, e quindi la splenectomia deve essere considerata attentamente. Danazolo può anche essere utile.
Infertilità:
Per circa il 10% delle coppie sottoposte a valutazione per l'infertilità, non è possibile identificare alcuna causa.
Cause immunitarie di infertilità:
io. Malattie autoimmuni del testicolo e dell'ovaio
ii. Anticorpi anti-sperma
Negli animali domestici e sperimentali, la malattia autoimmune del testicolo e dell'ovaio causano infertilità. Pertanto è possibile che la malattia autoimmune del testicolo e dell'ovaio possa causare infertilità anche nell'uomo.
iii. I complessi immunitari si trovano nel testicolo degli uomini infertili.
iv. Autoanticorpi ovarici e ooforite idiopatica sono stati riportati in donne con insufficienza ovarica prematura.
Anticorpi anti-sperma:
Ci sono rapporti contrastanti riguardo all'associazione degli anticorpi anti-sperma circolante negli uomini e l'esito della gravidanza. Alcuni studi non trovano, mentre altri studi rilevano un'associazione significativa tra gli anticorpi anti-spermatozoico e l'infertilità. Si suggerisce che gli anticorpi anti-sperma siano una causa relativa, piuttosto che assoluta di infertilità.
Negli uomini gli anticorpi anti-sperma si trovano nel sangue e nel fluido linfatico (principalmente IgG) e nel liquido seminale (principalmente IgA). Nell'uomo, gli anticorpi anti-spermatozoi possono svilupparsi in seguito a rottura traumatica o infiammatoria della barriera del sangue-testicolo. In seguito alla vasectomia, il 50% degli uomini sviluppa anticorpi contro lo sperma.
Ci sono un certo numero di test per rilevare gli anticorpi anti-spermatozoi, compreso il test di reazione anti-globulina mista (MAR), il test immunobead (IBT) e il test Sperm Mar, che rilevano gli anticorpi anti-sperma legati agli spermatozoi. Il test MAR rileva gli anticorpi anti-spermatozoi IgG e il test immunobiografico rileva gli anticorpi anti-sperma IgG, IgA e IgM.
Test Immunobead per gli anticorpi anti-sperma: le sfere di poliacrilammide sono rivestite con anticorpi umani anti IgG e anti IgA. Gli spermatozoi intatti, vivi, mobili, non fissati dagli individui vengono mescolati con gli immunobeads e incubati. Gli anticorpi anti-sperma legati allo spermatozoo si legano agli anticorpi anti-IgG e IgA anti-umani rivestiti sulle perline.
Il test immunobead identifica anche la posizione degli anticorpi anti-sperma legati agli spermatozoi sugli spermatozoi. [Test immunobead indiretto: siero (da marito o moglie) o liquido seminale o secrezioni cervicali sono mescolati con spermatozoi e immunobeads e incubati. Il legame degli immunobeads con lo sperma donatore suggerisce che il siero / liquido seminale / fluido cervicale abbia anticorpi anti-sperma.
Gli anticorpi anti-sperma si trovano nel sangue, nel liquido linfatico (principalmente IgG) e nelle secrezioni cervicovaginali (principalmente IgA) delle donne. Nella donna, i rapporti orali-genitali e l'inoculazione vaginale degli spermatozoi possono portare allo sviluppo di anticorpi anti-sperma. Gli anticorpi anti-spermatozoi si trovano nell'1-2% delle donne fertili e nel 10-20% delle donne con infertilità inspiegabile.
Meccanismi di compromissione della fertilità da parte degli anticorpi anti-sperma:
io. Gli anticorpi anti-spermatozoi possono legarsi agli spermatozoi e agglutinare gli spermatozoi o compromettere la motilità degli spermatozoi, e quindi la capacità degli spermatozoi di fertilizzare l'ovulo può essere compromessa. Gli spermatozoi agglutinati non sono in grado di migrare attraverso la cervice e l'utero.
ii. Il legame degli anticorpi contro gli spermatozoi agli spermatozoi può portare all'attivazione del complemento e determinare la citotossicità dello sperma mediata dal complemento; ma il plasma liquido seminale contiene inibitori delle fasi iniziale e terminale della cascata del complemento e quindi gli spermatozoi possono essere protetti dalla lesione mediata dal complemento nel tratto riproduttivo maschile. Tuttavia, se nel tratto genitale femminile sono presenti componenti complemento significativi, può verificarsi una lesione compe- rata da spermatozoi.
iii. I test in vivo e in vitro sulla penetrazione dello sperma attraverso il muco cervicale suggeriscono che la compromissione della penetrazione dello sperma attraverso il muco cervicale può essere un importante meccanismo di interferenza degli anticorpi contro lo sperma con la fertilità.
iv. Gli anticorpi anti-sperma possono interferire con la reazione acrosomiale.
v. Gli anticorpi anti-spermatozoi possono interferire con l'interazione dello spermatozoi.
VI. In molti rapporti, il tasso di fertilizzazione era significativamente più basso in presenza di anticorpi legati agli spermatozoi, che nel caso di altre indicazioni per la fecondazione in vitro (FIV); tuttavia, in alcuni altri report, non è stata trovata alcuna differenza significativa. La maggior parte degli studi indica che gli anticorpi anti-sperma legati allo sperma non interferiscono con gli eventi post fertilizzazione; nessuna riduzione della scissione e dei tassi di gravidanza sono stati generalmente riportati nei programmi di IVF, in cui la presenza di anticorpi anti-sperma legati allo spermatozoo era associata a una ridotta velocità di fecondazione.
Tuttavia, in un altro studio è stata riportata una significativa riduzione del tasso di scissione e del tasso di gravidanza in presenza di anticorpi anti-sperma legati allo sperma. I dati dell'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI) suggeriscono che gli anticorpi anti-spermatozoi non sono associati a una riduzione del taglio e del tasso di fecondazione.
vii. Gli embrioni condividono epitopi con antigeni spermatici. Pertanto, gli anticorpi anti-sperma che si verificano nella femmina potrebbero interagire con gli antigeni embrionali e influenzare negativamente lo sviluppo dell'embrione, almeno in teoria.
Gli anticorpi anti-sperma di presenza in maschio o femmina non sono una causa assoluta di infertilità. Piuttosto, le risposte immunitarie contro gli spermatozoi sono graduate; cioè, se le risposte immunitarie contro gli spermatozoi sono maggiori, le probabilità di infertilità sono maggiori; e se le risposte immunitarie contro gli spermatozoi sono minori, le probabilità di infertilità sono minori.
Trattamento:
Varie modalità di trattamento sono utilizzate per il trattamento di uomini e donne sterili che hanno anticorpi contro lo sperma (sperma di processo o sperma di lavaggio, inseminazione intrauterina, terapia con corticosteroidi, fecondazione in vitro e trasferimento intrafallopico di gameti).
Terapia corticosteroidea per gli uomini con anticorpi anti-sperma:
La base logica della terapia corticosteroidea per gli uomini con infertilità associata agli anticorpi anti-sperma è quella di ridurre la produzione di anticorpi anti-sperma, in modo che una proporzione di spermatozoi liberi di anticorpi possa causare fertilizzazione. Sia il trattamento a lungo termine a basso dosaggio (ad es. Prednisolone, 5 mg tre volte al giorno per almeno 6 mesi) o il metilprednisolone ad alte dosi intermittente (90 mg / die per 7 giorni) sono stati ampiamente utilizzati.
Sfortunatamente molti studi mancano di un protocollo placebo. In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, una dose elevata intermedi di metilprednisolone non ha prodotto un effetto favorevole sul placebo sulla fertilità successiva degli uomini. In uno studio crossover in doppio cieco, prednisolone a 20 mg due volte al giorno nei giorni 1-10 del ciclo mestruale del partner femminile, seguito da 5 mg nei giorni 11 e 12 (regime ciclico intermittente ad alte dosi) era associato a un tasso di gravidanza cumulativo di 31 percento durante 9 mesi, che era significativamente più alto del tasso del 9, 5 percento per il placebo. "
Sfortunatamente, con la stessa progettazione dello studio e lo stesso trattamento, nessuna gravidanza è stata raggiunta durante 3 mesi in un rapporto successivo. In entrambi gli studi, i titoli di anticorpi anti-spermatozoi circolanti non sono stati modificati in modo significativo dal trattamento con steroidi, mentre nel primo si è riscontrato un calo significativo del titolo anticorpale nel plasma seminale. Pertanto, l'efficacia del trattamento con corticosteroidi per gli uomini non è stata dimostrata in modo efficace.
Inseminazione intrauterina, fecondazione in vitro e trasferimento di embrioni e iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi:
Uno degli effetti degli anticorpi anti-sperma è la compromissione della penetrazione del muco cervicale da parte degli spermatozoi rivestiti di anticorpi. Pertanto, l'inseminazione intrauterina (UI) è stata ampiamente utilizzata per il trattamento dell'infertilità maschile. Tuttavia, i risultati riportati di lUI sono in conflitto.
L'analisi dei dati riportati indica che l'IUI è un trattamento efficace per l'immunizzazione spermatica bassa o moderata, principalmente se associata a trattamento con corticosteroidi e cicli superovulati; ma l'efficacia nei casi di alto grado di autoimmunizzazione spermatica è controversa.
Molte segnalazioni indicano che il tasso di fecondazione con fecondazione in vitro e trasferimento di embrioni (IVF-ET) è significativamente più basso in presenza di anticorpi legati agli spermatozoi rispetto ad altre indicazioni per IVF-ET. Il tasso di fecondazione con iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI) è simile o addirittura superiore in quelli con anticorpi anti-sperma legati allo sperma rispetto ad altre condizioni.
immunocontraccezione:
Gli anticorpi anti-sperma si trovano naturalmente negli uomini e gli anticorpi anti-spermatozoi sono indotti negli uomini dopo la vasectomia. Gli anticorpi anti-sperma negli uomini rimangono per anni senza complicazioni fisiologiche, ma possono causare una riduzione della fertilità.
Pertanto si pensava che l'immunizzazione di uomini e donne con antigeni spermatici potrebbe analogamente essere senza effetti collaterali e possono causare una riduzione della fertilità. L'attuale ricerca è in mezzo all'identificazione degli antigeni spermatici, che sulla immunizzazione di uomini e donne dovrebbero impedire il concepimento.
Perdita di gravidanza ricorrente:
Ci sono varie ragioni per l'aborto tra cui anomalie anatomiche, anomalie cromosomiche, infezioni, bassi livelli di progesterone e meccanismi immunitari. Alcune donne possono avere più motivi di aborto spontaneo.
Anticorpi anti fosfolipidi (autoimmuni), anticorpi anti-tiroide (autoimmuni), anticorpi antinucleari (autoimmuni), cellule natural killer (autoimmuni) e la mancanza di anticorpi bloccanti (alloimmune) si ritiene siano coinvolti nei meccanismi immunologici dell'aborto spontaneo.
Si pensa che gli anticorpi anti fosfolipidi interagiscano con le molecole di adesione trombogeniche sull'endotelio, che portano a trombosi e infarto placentare con conseguente insufficienza placentare e perdita di gravidanza. Gli anticorpi anti fosfolipidi aumentano la morbilità e la mortalità fetale. Nei pazienti non trattati, la perdita fetale può superare il 90% nei pazienti con APS.
Il tasso di aborto nelle donne con LES è molto più alto di quello della popolazione generale. La presenza di anticorpi anti-perossidasi tiroide e anticorpi anti-tireoglobulina è marcatamente aumentata nelle donne con insufficienza riproduttiva, specialmente nel primo trimestre di gravidanza. Tuttavia, il ruolo fisiopatologico, se presente, di questi autoanticorpi in aborto spontaneo non è noto.
Si ritiene che una classe speciale di cellule NK (CD3-, CD16-, CD56 +) nella placenta regolino le risposte immunitarie materne localmente all'interfaccia materno / placentare; e di conseguenza aiuta nella normale gravidanza. Un'altra classe di cellule NK (CD3-, CD16 + e CD56 +) è ritenuta citotossica per i trofoblasti placentari. Le donne con cellule CD3-, CD16-I-, CD56 + NK superiori al 20 percento sono ritenute a rischio di aborto spontaneo. Le donne con aumento delle cellule CD3-, CD16 +, CD56 + NK sono riportate come beneficiate dalla terapia con IVIg.
HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR sono gli antigeni di classe II MHC presenti sulla superficie delle cellule, in particolare i leucociti. Ogni molecola HLA è composta da una catena 3 e una catena P. È stato riferito che quando madre e feto condividono gli stessi fenotipi DQβ e / o DQβ, le probabilità di aborto spontaneo sono maggiori.
Circa il 50% delle donne ha una valutazione normale e nessuna causa può essere accertata per la ricorrente perdita di gravidanza. Si suggerisce che la perdita della gravidanza possa essere correlata all'omozigote HLA tra la coppia. Se il partner maschile ha un antigene HLA diverso da quello del partner femminile, la femmina produce anticorpi contro gli antigeni HLA del partner maschile.
Questi anticorpi anti-HLA materni sono chiamati "anticorpi bloccanti". Si ipotizza che gli anticorpi bloccanti agiscano come immunosoppressori e siano necessari per una gravidanza normale. (Tuttavia, non sono stati condotti studi per indicare che gli anticorpi bloccanti sono fondamentali per una gravidanza di successo.) Secondo questo concetto, se i partner maschili e femminili hanno antigeni HLA simili (cioè antigeni HLA omozigoti), gli anticorpi bloccanti non sono prodotti dal di sesso femminile e, di conseguenza, può esserci una perdita di gravidanza ricorrente.
Sulla base di questo concetto, i globuli bianchi paterni vengono trasfusi alle donne, così che aumentano le possibilità di sviluppo di anticorpi bloccanti contro gli antigeni HLA, che non sono condivisi dai partner. Questo concetto si basa sull'osservazione che i trapianti renali sembrano durare più a lungo ed essere meno inclini al rigetto se il paziente riceve una trasfusione di WBC dal donatore proposto prima del trapianto renale.
Tuttavia, la meta analisi di quattro studi randomizzati controllati appropriatamente ha rilevato che il tasso di successo per la trasfusione ponderale di WBC era del 48%, mentre il 60% dei controlli non trattati ha raggiunto la gravidanza. Pertanto, la trasfusione di WBC paterno può essere utile per alcune donne con una ricorrente perdita di gravidanza; ma i test di laboratorio attuali non possono identificare quale donna trarrà beneficio dalla trasfusione ponderale di globuli bianchi. Bisogna anche essere consapevoli delle gravi complicanze associate alla trasfusione ponderale di globuli bianchi, come le reazioni del trapianto contro l'ospite e le isoimmunizzazioni del gruppo sanguigno materno.
La terapia con corticosteroidi può causare gravi complicazioni, come la necrosi avascolare del femore. Sono necessari studi randomizzati controllati su larga scala per supportare l'uso di corticosteroidi in pazienti con anticorpi anti-sperma.
Supplementazione del progesterone per migliorare il risultato della gravidanza:
È ora suggerito che per una gravidanza normale, il sistema immunitario materno dovrebbe indurre una risposta immunitaria T H 2 all'interfaccia fetale materna. (La risposta immunitaria T H 2 può essere meno dannosa per il trofoblasto, mentre una risposta immunitaria T H 1 può danneggiare il trofoblasto).
Il progesterone è usato empiricamente per migliorare la gravidanza nelle donne con una ricorrente perdita di gravidanza, sebbene non sia noto il meccanismo d'azione del progesterone nel migliorare la gravidanza. Recentemente, il progesterone ha dimostrato di avere ruoli importanti nella regolazione della produzione di citochine. Il progesterone inibisce la risposta di tipo T H 1 e migliora la risposta T H 2 delle cellule del sistema immunitario ottenute da animali non in stato di gravidanza.
Pertanto, l'integrazione di progesterone per le donne con una perdita di gravidanza ricorrente inspiegabile può aumentare la risposta di T H 1 all'interfaccia materno-fetale e prevenire la perdita di gravidanza. Tuttavia, non ci sono metodi per identificare la donna che potrebbe trarre beneficio dalla terapia con integratori di progesterone.
