Anemia aplastica: una sindrome di insufficienza del midollo osseo

Anemia aplastica: una sindrome di insufficienza del midollo osseo!

L'anemia aplastica è una sindrome di insufficienza midollare, caratterizzata da pancitopenia periferica e ipoplasia midollare. Chauffard nel 1904 definì questo disturbo anemia aplastica.

Anemia aplastica, sindrome mielodisplastica (MDS) e aplasia eritroide pura sono l'anemia ipo-proliferativa associata a danno midollare. In alcuni pazienti, una chiara distinzione tra anemia aplastica, MDS e disturbi della EPN potrebbe non essere possibile.

L'anemia aplastica può essere congenita o acquisita [idiopatica, infezioni (virus dell'epatite, EBV, HIV, parvovirus, micobatteri), esposizione tossica a radiazioni e sostanze chimiche, farmaci, trapianto transfusione contro malattia ospite, EPN, gravidanza, eosinofilia fascite]. Più dell'80 percento dei casi sono stati acquisiti.

L'aplasia è una delle principali conseguenze nella malattia da trapianto contro l'ospite trasfusionale, che può verificarsi dopo infusioni di emoderivati ​​non irradiati a pazienti immunodepressi. L'anemia aplastica è associata a eosinofilia fascite, una rara sindrome vascolare del collagene.

Pancitopenia con ipopasia midollare può verificarsi in pazienti con LES. I pazienti inizialmente diagnosticati come EPN possono successivamente sviluppare anemia aplastica; e i pazienti con una diagnosi iniziale di anemia aplastica possono sviluppare EPN emolitico dopo il recupero del conteggio ematico.

L'epatite è l'infezione precedente più comune dell'anemia aplastica. I pazienti con insufficienza epatica post-epatite sono giovani uomini che si sono ripresi da una lieve infiammazione epatica di 1-2 mesi prima. La pancitopenia in questi pazienti è molto grave. L'epatite è quasi invariabilmente non-A, non-B, non-C e non-G, e presumibilmente un virus ancora non identificato.

Teoricamente, l'insufficienza del midollo osseo può verificarsi a causa di difetti o danni alle (1) cellule staminali del midollo osseo o (2) al microambiente midollare o (3) entrambi. Il midollo osseo di pazienti con anemia aplastica è privo di elementi ematopoietici. La citometria Flo rivela che la popolazione di cellule CD34 (che contiene le cellule staminali e le cellule progenitrici impegnate precocemente) è significativamente ridotta.

La coltura in vitro dei progenitori ematopoietici rivela una perdita funzionale profonda; inoltre, le cellule non rispondono nemmeno a livelli molto alti di fattori di crescita. Le cellule stromali nell'ambiente del midollo osseo sono funzionalmente normali, compresa la produzione di fattori di crescita.

Le osservazioni cliniche e di laboratorio suggeriscono che il meccanismo autoimmune è una delle cause dell'anemia aplastica acquisita. Tuttavia, gli agenti responsabili dell'induzione della risposta autoimmune non sono noti. Una popolazione espansa di cellule citotossiche CD8 + e HLA-DR + è rilevabile sia nel midollo osseo che nel sangue periferico di pazienti con anemia aplastica.

Le citochine inibitorie (come IFNγ e TNF) prodotte da queste cellule T citotossiche sono in grado di sopprimere la crescita delle cellule progenitrici; queste citochine influenzano anche la mitosi e inducono l'apoptosi mediata da Fas delle cellule progenitrici. Queste citochine inducono anche la produzione di acido nitrico sintasi e acido nitrico da parte delle cellule del midollo, che contribuiscono alla citotossicità immuno-mediata e all'eliminazione delle cellule ematopoietiche.

Le cellule del sangue e del midollo osseo dei pazienti con anemia aplastica possono sopprimere la normale crescita delle cellule progenitrici ematopoietiche. Il numero di cellule T citotossiche attivate è aumentato nei pazienti con anemia aplastica e l'immunoterapia di successo riduce il numero di cellule T citotossiche attivate. Ci sono evidenze che suggeriscono una risposta immunitaria T _H 1 predominante (con la produzione di IFNγ, IL-2 e TNF) in pazienti con anemia aplastica. IFNγ e TNF inducono l'espressione di Fas su cellule CD34 e portano alla morte apoptica di cellule CD34 nel midollo osseo e le citochine rilasciate dalle cellule T citotossiche possono causare la distruzione delle cellule staminali.

La funzione midollare si è ripresa in alcuni pazienti che sono stati preparati per il trapianto di midollo osseo con anti-linfocitoglobulina; questa osservazione ha suggerito che l'anemia aplastica potrebbe essere immuno-mediata. L'ipotesi immuno-mediata era coerente con l'osservazione di frequenti fallimenti del trapianto di midollo osseo semplice da gemelli singenici senza chemioterapia citotossica condizionata.

L'anemia aplastica si manifesta in tutte le fasce di età ed entrambi i sessi sono colpiti. L'incidenza di picco della malattia si verifica tra 20 e 25 anni e anche nelle persone di età superiore ai 60 anni.

Caratteristiche cliniche:

I sintomi dell'anemia aplastica si riferiscono alla diminuzione della produzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. L'esordio è insidioso o brusco e i sintomi iniziali riguardano anemia e sanguinamento. La neutropenia provoca infezioni palesi, infezioni ricorrenti e ulcerazioni della bocca e della faringe. Infezioni e sanguinamento sono le principali cause di morbilità e mortalità nei pazienti con anemia aplastica.

Studi di laboratorio:

io. CBC:

La pancitopenia (cioè il numero di globuli rossi, granulociti, reticolociti e piastrine diminuite) è visibile. La conta dei reticolociti corretta è uniformemente bassa nei pazienti con anemia aplastica.

ii. Lo striscio di sangue periferico è spesso utile nel risolvere l'anemia aplastica da cause infiltrative e displastiche. La presenza di forme mieloidi immature suggerisce la leucemia o MDS. La presenza di cellule a lacrima nella mielofibrosi e nei globuli rossi nucleati o nelle alterazioni leucocitoplastiche suggeriscono disturbi infiltrativi (secondari).

La presenza di piastrine anormali suggerisce o distruzione periferica o MDS. I pazienti con MDS mostrano anomalie caratteristiche, tra cui RBCs e neutrofili diseritropoietici con ipo-granulazione, ipoloblazione o nuclei apoptici che raggiungono i bordi del citoplasma; i monociti sono similmente ipogranulari e il loro nucleo può contenere nucleoli. Le forme leucemiche possono mostrare evidenza di esplosioni.

iii. L'elettroforesi dell'emoglobina può mostrare un'elevata emoglobina fetale e il test dei gruppi sanguigni può mostrare l'antigene dei globuli rossi; entrambe le caratteristiche suggeriscono l'eritropoiesi da stress, che si osserva in anemia aplastica e MDS.

iv. Test di funzionalità epatica, test di funzionalità renale e test di Coombs sono essenziali per trovare l'eziologia.

v. Test sierologici per infezioni da HBV, HCV, EBV e HIV.

VI. Valutazione della malattia autoimmune per evidenza di malattia del collagene-vascolare.

vii. Test per rilevare l'emoglobinuria parossistica notturna (test di Ham / test di emolisi del saccarosio / citometria a flusso per rilevare antigeni CD55 e CD59 su globuli rossi e granulociti).

viii. L'incubazione con resina epossidica viene eseguita per valutare la rottura cromosomica dell'anemia di Fanconi.

ix. I test di istocompatibilità vengono eseguiti il ​​prima possibile, in modo che sia possibile selezionare un donatore appropriato. L'esito del paziente sottoposto a trapianto allogenico di midollo osseo è significativamente influenzato dall'entità delle trasfusioni precedenti; pertanto, il test HLA dovrebbe essere fatto il prima possibile.

X. Aspirazione del midollo osseo e biopsia del midollo osseo. Oltre all'aspirazione del midollo osseo, viene eseguita anche la biopsia del midollo osseo, in modo che la cellularità del midollo osseo possa essere valutata sia qualitativamente che quantitativamente.

Sia l'aspirazione del midollo osseo sia i campioni di biopsia del midollo osseo sono ipo-cellulari. L'aspirazione del midollo osseo può apparire ipo-cellulare a causa di motivi tecnici (come la diluizione con sangue periferico) o può apparire iper-cellulare a causa delle aree di emopoiesi residua focale. Pertanto, la biopsia del midollo osseo fornisce una migliore idea della cellularità.

Il midollo osseo è ipocellulare se è inferiore al 30% cellulare nei soggetti di età inferiore a 60 anni o inferiore al 20% negli individui di età superiore ai 60 anni. Un aumento relativo o assoluto dei mastociti può essere osservato attorno alle spicole ipoplasiche. I linfociti del midollo superiore al 70% sono stati correlati con una prognosi sfavorevole nell'anemia aplastica. Alcuni casi di disserythropioesis con megaloblastosi possono essere osservati nell'anemia aplastica.

La coltura del midollo osseo è utile nella diagnosi del micobatterico delle infezioni virali; tuttavia, la resa è scarsa. Istologicamente, il midollo è ipo-cellulare con sostituzione grassa e elementi nonematoso-poietici relativamente aumentati come le plasmacellule e i mastociti. È necessario un attento esame per escludere il tumore metastatico.

Trattamento:

Il supporto trasfusionale è necessario fino a quando non viene stabilita la diagnosi di anemia aplastica e diventa disponibile una terapia specifica. Le trasfusioni di sangue dovrebbero essere usate con giudizio nei pazienti che potrebbero essere trattati con trapianto di midollo osseo. Trasfusioni da membri della famiglia dovrebbero essere evitate a causa della possibile sensibilizzazione contro antigeni tissutali non HLA del donatore.

I prodotti sanguigni dovrebbero essere sottoposti a leucopovisione per la prevenzione di trapianti di terzi contro la malattia ospite nei candidati al trapianto di midollo osseo. La neutropenia prolungata e i cateteri permanenti utilizzati sono importanti fattori di rischio per lo sviluppo di infezioni. È necessaria la terapia con antibiotici ad ampio spettro.

Il trapianto di midollo osseo di donatore fratello HLA-abbinato è la scelta del trattamento per i pazienti con anemia aplastica grave. Il regime di condizionamento utilizzato spesso include globulina anti-timociti (ATG), ciclosporina e ciclofosfamide. Se il donatore fratello paragonato per il trapianto di midollo osseo non è disponibile, o se il paziente ha più di 60 anni di età, viene somministrata una terapia immunosoppressiva.

Un terzo dei pazienti con anemia aplastica non risponde ai trattamenti immunosoppressivi. I pazienti che rispondono all'immunosoppressione hanno il rischio di recidive e di malattie clonali a insorgenza tardiva come la EPN, la sindrome mielodisplasitca e la leucemia.