Ipersensibilità di tipo III e suo meccanismo

Ipersensibilità di tipo III e il suo meccanismo!

Complessi antigene-anticorpo (complessi immunitari):

I complessi antigene-anticorpali o gli immunocomplessi si formano quando gli anticorpi si legano agli antigeni. Ciascuna molecola di immunoglobulina può combinarsi con due antigeni identici attraverso le regioni Fab.

Le molecole solubili dell'antigene sono reticolate da molecole di anticorpi per formare un reticolo (Figura 17.1).

Rimozione di complessi immunitari circolanti:

I complessi antigene-anticorpo formati nella circolazione dovrebbero essere rimossi. Altrimenti gli immunocomplessi possono accumularsi in circolazione e tale situazione è dannosa per l'ospite. La regione Fc dell'anticorpo legato all'antigene attiva il sistema del complemento classico, determinando la formazione di C3b. L'attivazione del complemento da parte dei complessi immunitari aiuta nella rimozione efficiente degli immunocomplessi dalla circolazione.

io. I macrofagi hanno recettori di superficie per la regione C3b e Fc di anticorpi. Attraverso i recettori C3b e i recettori Fc i macrofagi nella milza inglobano i complessi immunitari in circolazione e li degradano.

ii. I complessi immunitari si legano anche ai globuli rossi attraverso i recettori del complemento CR1 sulla membrana dei globuli rossi. Le cellule reticoloendoteliali nel fegato delimitano i complessi immuni legati ai globuli rossi (Figure 17.2A e B).

iii. L'attivazione classica del complemento inibisce la formazione di complessi immunitari precipitanti in circolazione e l'attivazione del percorso alternativo solubilizza complessi immunitari già formati. Si evita così la formazione di reticoli più grandi di complessi immuni e la conseguente deposizione di questi reticoli più grandi nei tessuti.

Deposizione tissutale di complessi immunitari:

Finché gli immunocomplessi sono presenti nella circolazione, non sono dannosi per l'ospite. Gli effetti indesiderati si verificano quando i complessi immunitari si depositano nei tessuti. Una volta depositati nei tessuti, i complessi attivano una varietà di potenti mediatori dell'infiammazione causando un afflusso di neutrofili e monociti nel sito di deposizione.

↓

I neutrofili e i monociti cercano di inghiottire i complessi immunitari.

↓

Durante il loro tentativo di inghiottire i complessi immunitari i fagociti rilasciano prodotti tossici di metaboliti dell'ossigeno e varie proteasi ed enzimi, che causano danni ai tessuti attorno al sito di deposizione di immuno-complesso.

Le ragioni alla base della deposizione di immunocomplessi nei tessuti non sono chiaramente note. Inoltre, il sito di deposito tissutale di immunocomplessi è diverso in diverse malattie (ad esempio nel lupus eritematoso sistemico, i complessi immunitari si depositano principalmente nei glomeruli dei reni, nell'artrite reumatoide i complessi si depositano nelle articolazioni, mentre i reni vengono risparmiati).

Fig. 17.1: Formazione del reticolo di complessi immuni.

Un antigene può avere due o più epitopi sulla sua superficie. Quindi, due o più molecole di anticorpi possono legarsi a un singolo antigene. Ogni anticorpo ha due braccia Fab. Quindi, ciascuna molecola di anticorpi può legarsi agli epitopi su due molecole di antigene. Pertanto il legame di molte molecole di anticorpi con molti antigeni produce una formazione di reticolo

Normalmente, i complessi immunitari vengono rimossi dal sistema fagocitario mononucleare, in particolare nel fegato e nella milza. Generalmente complessi più grandi vengono rapidamente rimossi in pochi minuti, mentre i complessi più piccoli circolano per periodi più lunghi. Sebbene i complessi immunitari possano persistere nella circolazione per periodi più lunghi, la semplice persistenza non è solitamente dannosa; i problemi si verificano quando depositano nei tessuti.

I fattori responsabili della deposizione di immunocomplessi nei tessuti non sono compresi chiaramente.

io. Le dimensioni dei complessi immunitari possono giocare un ruolo importante nella deposizione dei tessuti dei complessi immunitari. I complessi molto grandi (formati in eccesso di anticorpi) vengono rapidamente rimossi dalla circolazione dai fagociti e quindi sono relativamente innocui.

I complessi di piccole e medie dimensioni (formati in lieve eccesso di antigene) circolano più a lungo e si legano meno avidamente alle cellule fagocitiche. Pertanto si suggerisce che i complessi di piccole dimensioni formati in un leggero eccesso di antigene possano essere responsabili della deposizione tissutale di immunocomplessi.

Altri fattori, che possono influenzare la deposizione di complessi di tessuto, sono:

io. La carica dei complessi immunitari

ii. Valenza dell'antigene

iii. Avidità dell'anticorpo

iv. L'affinità dell'antigene con vari componenti del tessuto

v. La struttura tridimensionale (reticolo) dei complessi immuni.

Meccanismo di ipersensibilità di tipo III:

I fattori responsabili della deposizione di immunocomplessi in vari tessuti non sono completamente noti. I complessi immunitari si depositano nel glomerulo renale, nelle articolazioni e nei piccoli vasi sanguigni. I complessi depositati nel tessuto attivano la cascata classica del complemento (attraverso il legame dell'IC alla regione Fc dell'immunoglobulina nel complesso).

L'attivazione della via classica del complemento porta ai seguenti eventi:

Figure 17.2A e B: rimozione dei complessi immunitari circolanti (CIC) dai macrofagi nella milza e nel fegato.

(UN) Il legame dell'anticorpo con l'antigene (e la formazione di immunocomplessi) attiva la via classica del complemento. I frammenti di C3b formati durante l'attivazione del complemento cadono sulla superficie degli antigeni. La membrana RBC ha recettori per C3b. Le molecole di C3b sulla superficie degli antigeni si legano ai recettori C3b sulla membrana RBC.

Quindi i complessi immunitari circolanti sono legati ai recettori RBC attraverso i recettori C3b e C3b, e (B) Mentre l'RBC si muove attraverso le sinusoidi del fegato e della milza, i macrofagi che rivestono i sinusoidi si legano alle regioni Fc dei CIC attraverso i recettori Fc su membrana dei macrofagi (i recettori del complemento sulla membrana dei macrofagi si legano anche ai componenti del complemento sui CIC).

Il macrofago spoglia i complessi immunitari dalla membrana RBC e inghiotte i CIC. I CIC sono degradati all'interno del macrofago.

io. Infiltrazione di neutrofili (attraverso C5a, un frammento di complemento chemiotattico) al sito di deposizione di immunocomplessi.

ii. I neutrofili attratti tentano di inghiottire i complessi immunitari. Poiché i complessi sono depositati sui tessuti, i neutrofili non possono inghiottire i complessi. Di conseguenza, i neutrofili rilasciano un certo numero di sostanze (come le prostaglandine, gli enzimi lisosomiali e i radicali liberi dell'ossigeno) sui complessi. Queste sostanze danneggiano i tessuti nel sito di deposizione di immunocomplessi (Figure da 17.3 A a C).

Poiché le proteine ​​del complemento sierico sono utilizzate, i livelli sierici del complemento sono solitamente diminuiti nelle malattie del complesso immunitario durante la fase attiva della malattia.

Figg. Da 17.3 A a C: deposizione di complessi immunitari circolanti sulla membrana basale del glomerulo del rene e il successivo danno mediato dal complesso immunitario della membrana basale.

(A) Gli anticorpi specifici si legano agli antigeni in circolazione e formano CIC. I CIC si depositano sulla membrana basale del glomerulo del rene. A causa del legame antigene-anticorpo, viene attivata la classica via del complemento e i frammenti del complemento che si formano durante l'attivazione del complemento portano al successivo danno della membrana basale.

I frammenti di C3a e C5a agiscono come chemiotassine e attraggono i neutrofili nel sito di deposizione di CIC, (B) Il frammento di C3b formato durante l'attivazione del complemento cade sulla membrana basale. Il neutrofilo attratto si lega a C3b attraverso i suoi recettori C3b e (C) I neutrofili tentano di inglobare i CIC e durante questo processo i neutrofili rilasciano enzimi proteolitici e altre sostanze tossiche sul sito di deposizione di CIC, che distruggono la membrana basale

La regione Fc degli anticorpi nel complesso immunitario si lega al recettore Fc sulle piastrine e porta ai seguenti eventi:

io. Le piastrine si accumulano e causano la coagulazione del sangue. Di conseguenza, i piccoli vasi sanguigni sono ostruiti da coaguli di sangue. Lo scoppio di piccoli vasi sanguigni può portare a un'emorragia nel sito.

ii. Le piastrine rilasciano ammine vasoattive e fattori di crescita delle cellule del tessuto. Questi fattori di crescita possono essere responsabili della proliferazione cellulare riscontrata in alcune malattie dei complessi immunitari come l'artrite reumatoide e la nefrite lupica.

iii. Aumento della permeabilità vascolare (attraverso anafilotossine C3a e C5a).

I complessi immuni nella circolazione possono depositarsi in diversi tessuti e portare a un'infiammazione mediata da un complesso immunitario nei siti depositati.

io. La deposizione di complessi immuni circolanti nelle membrane sinoviali delle articolazioni causa l'infiammazione delle articolazioni (artrite).

ii. La deposizione di immunocomplessi circolanti nella membrana seminterrata glomerulare del rene causa glomerulonefrite.

iii. La deposizione di immunocomplessi circolanti nei vasi sanguigni della pelle e di altri organi causa una condizione chiamata vasculite. Gli studi di immunofluorescenza dei tessuti mostrano depositi di antigene, anticorpi e frammenti di complemento nelle lesioni causate dalla deposizione di immunocomplessi.

Malattie mediate dal complesso immunitario:

Il termine "malattie mediate da immunocomplessi" si riferisce a un gruppo di malattie che si pensa siano mediate dalla deposizione di immunocomplessi nei tessuti.

La prima malattia umana, in cui si pensava che i complessi immunitari circolanti svolgessero un ruolo patogenico era la malattia da siero. Clemens von Pirquet e Bela Schick hanno descritto la loro esperienza (nella monografia "Die Serumkrankheit") con l'uso della tossina anti-difterite nei bambini.

Hanno scoperto che da 8 a 13 giorni dopo l'iniezione sottocutanea di siero anti-difterite del cavallo, i bambini hanno sviluppato febbre, malessere, eruzioni cutanee, artralgia, leucopenia, linfoadenopatia e albuminuria.

Hanno suggerito che il pattern di reazione era causato dall'interazione dell'anticorpo ospite (che si formava negli 8 giorni successivi all'iniezione di siero di cavallo) con le proteine ​​del siero di cavallo. Ritenevano che questa interazione portasse alla deposizione di complessi antigene-anticorpo nei tessuti, provocando danni ai tessuti. Ma la tecnologia per dimostrare questo concetto non era disponibile in quel momento.

Arthus Reaction:

La reazione di arthus può essere definita come un'area localizzata di necrosi tissutale risultante da vasculite del complesso immunitario acuto solitamente provocata dalla pelle. (L'infiammazione dei vasi sanguigni è chiamata vasculite). Nel 1903, Nicholas-Maurice Arthus ha un coniglio iperimmunizzato con una proteina.

Quindi ha iniettato la proteina intra-dermica nello stesso coniglio. Questo ha prodotto un'infiammazione locale nel sito di iniezione nella pelle che ha progredito in ulcera emorragica necrotica della pelle. Gli anticorpi formati contro la proteina iniettata legano l'antigene (iniettato intra-dermaly) nel derma e formano immunocomplessi. I complessi immunitari precipitarono come depositi focali nei vasi sanguigni e fissarono il complemento. Ciò ha provocato una risposta infiammatoria mediata dal complesso immunitario localizzata chiamata reazione di Arthus.

Una reazione di arthus produce un edema (e forse anche un'emorragia) con un bordo scarsamente definito. L'area interessata contiene antigene, anticorpi, componenti del complemento, neutrofili, monociti, plasmacellule e piastrine. Presso il sito le piastrine possono aggregarsi e portare a blocco vascolare e necrosi.

Tuttavia, le reazioni di Arthus sono rare nell'uomo. Nell'uomo esiste una forma limitata di reazione di Arthus nei siti di iniezione dell'allergene durante il trattamento di desensibilizzazione delle allergie, in cui ripetute iniezioni dello stesso allergene vengono somministrate per molti mesi o anni.

Siero:

La malattia da siero era una malattia comune nell'era preantibiotica, quando gli antisieri allevati negli animali venivano usati per trattare una serie di malattie infettive e malattie tossiche. Ad esempio, dosi massicce di siero anti-tetano (allevate a cavallo) sono state somministrate a persone affette da tetano.

Le proteine ​​del siero di cavallo iniettate sono state riconosciute come antigeni estranei dal sistema immunitario della persona trattata e gli anticorpi si sono formati contro le proteine ​​del siero di cavallo. Questi anticorpi si legano alle proteine ​​del siero del cavallo nella circolazione e formano complessi immuni circolanti (CIC). I CIC si depositavano nei tessuti e attivavano il sistema del complemento causando danni ai tessuti.

I sintomi della malattia da siero si verificano 7-10 giorni dopo l'iniezione del siero. I pazienti soffrono di febbre, ingrossamento dei linfonodi, dolore e gonfiore delle articolazioni. La malattia del siero è una malattia auto-limitante e termina quando si formano sempre più anticorpi e gli immunocomplessi tendono a presentarsi all'eccesso di anticorpi.

Oggi, la malattia da siero si verifica nei pazienti sottoposti a trapianto che ricevono infusioni endovenose di siero di cavallo come fonte di anticorpi anti-morfociti per sopprimere i rigetti del trapianto.

Siero farmaco-indotto:

La maggior parte dei farmaci sono poveri immunogeni perché sono piccole molecole con pesi molecolari inferiori a duemila. Tuttavia, il farmaco può agire come aptene combinandosi con le proteine ​​del tessuto nell'ospite e indurre risposte immunitarie contro il complesso proteico ospite-farmaco.

I complessi immunitari contenenti il ​​farmaco si depositano sulle superfici endoteliali dei piccoli vasi sanguigni e attivano la classica via del complemento, determinando una risposta infiammatoria locale nel sito di deposizione di complessi immuni. La deposizione di immunocomplessi nei piccoli vasi sanguigni provoca vasculite.

La vasculite dei piccoli vasi sanguigni nel glomeruli renale porta alla presenza di globuli rossi e urina di albumina. Purpura (parola latina per viola) nella pelle a causa di emorragia da vasi sanguigni nella pelle si verificano anche. I piccoli vasi sanguigni della pelle sono ostruiti da coaguli di sangue. La biopsia cutanea mostra la deposizione di IgG e C3 attorno ai piccoli vasi sanguigni.

Oggi, le cause più comuni di malattia da siero sono gli antibiotici, in particolare la penicillina e i suoi derivati. La penicillina agisce come aptene. La penicillina haptenica si lega alle proteine ​​ospiti e induce una formazione di anticorpi rapida e forte, che a sua volta porta a una reazione di ipersensibilità di tipo III. Altri farmaci che causano malattia da siero sono sulfonamidi, tioacrilati, idantoine, acido p-aminosalicilico, fenilbutazone, tiazidi e streptomicina. Gli antisieri e gli emoderivati ​​stranieri possono anche indurre malattia da siero.

Polmonite da ipersensibilità (aitolitica allergica estrinseca, EAA):

La polmonite da ipersensibilità (HP) è un'infiammazione del parenchima polmonare mediata immunologicamente. Le pareti alveolari e le vie aeree terminali sono colpite a causa della ripetuta inalazione di una varietà di polveri organiche e altri agenti. Un numero di agenti sono implicati come agenti eziologici del polmone del contadino. Molti casi di HP comportano l'esposizione agli actinomiceti termofili. Fieno, silos, grano e uccelli da compagnia sono le solite fonti di agenti causali.

I sieri della maggior parte degli individui affetti hanno anticorpi precipitanti contro gli estratti di fieno ammuffito e questo risultato suggerisce una reazione mediata di tipo III. (Dopo l'inalazione dell'antigene, i complessi immunitari si formano localmente nei polmoni.) Tuttavia, ci sono molte prove, che suggeriscono che anche in HP i meccanismi mediati dalle cellule svolgano ruoli importanti. La biopsia polmonare non mostra le caratteristiche della vasculite, un quadro dell'infiammazione mediata dal complesso immunitario.

La reazione precoce di HP è caratterizzata da un aumento dei leucociti nucleari polimorfici negli alveoli e nelle piccole vie aeree. Successivamente, le cellule mononucleate si infiltrano nel polmone e formano granulomi, che suggeriscono il verificarsi di una classica reazione di ipersensibilità di tipo ritardato a causa di ripetute inalazioni di antigeni.

L'esame delle "precipitine sieriche" contro i sospetti antigeni è un test diagnostico importante. Un trattamento efficace dipende dall'identificazione e dall'evitamento dell'antigene.

Formazione di complessi immunitari nei disturbi autoimmuni:

Nei disordini autoimmuni si continua la produzione di auto-anticorpi (a causa dello stimolo auto-antigenico persistente). Di conseguenza, vengono formati più immunocomplessi e la deposizione dei complessi nei tessuti è responsabile di una delle complicazioni importanti nei disordini autoimmuni.

Lupus eritematoso sistemico (LES):

Il lupus eritematoso sistemico è una malattia autoimmune multisistemica associata a numerose anomalie immunologiche. Si ritiene che i complessi immunitari formati in SLE svolgano un ruolo critico nella fisiopatologia del LES. In SLE, il livello del complesso immunitario circolante è aumentato. Poiché i componenti del complemento sono utilizzati, il livello del complemento sierico viene ridotto.

Il coinvolgimento renale è una caratteristica frequente e seria di SLE. Il settantacinque per cento dei pazienti affetti da LES presenta nefrite. I complessi immunitari si depositano nel glomerulo renale e causano la glomerulonefrite. Il segno distintivo della glomerulonefrite del complesso immunitario è l'aspetto granulare (irregolare e irregolare) dei complessi immunitari sulla membrana basale ".

Oltre alla continua formazione di immunocomplessi, la deficienza di complessi immunitari da parte dei macrofagi nel fegato e nella milza può anche essere responsabile dell'aumento del livello dei complessi immunitari circolanti e della conseguente deposizione di tessuto nel LES.

Formazione del complesso immunitario durante le infezioni:

Alcune infezioni batteriche, virali e parassitarie causano la continua produzione di anticorpi. Questo a sua volta porta alla maggiore formazione di complessi immunitari circolanti (complesso infettivo agente-anticorpo). Questi complessi possono depositarsi nei tessuti e causare danni ai tessuti ospiti.

Gli antigeni microbici comunemente coinvolti nella formazione del complesso immunitario circolante sono:

io. Streptococcus pyogenes (Streptococco di gruppo A)

ii. Mycobacterium leprae

iii. Treponema pallidum

iv. Specie di Plasmodium

v. specie di Trypanasoma

VI. Virus Epstien-Barr

vii. Virus dell'epatite B.

viii. Virus emorragico di dengue.

Glomerulonefrite streptococcica post acuta:

La glomerulonefrite post streptococcica acuta segue infezioni faringee o cutanee (come la scabbia) con uno dei ceppi "nefritogenici" dello streptococco emolitico AP di gruppo. La biopsia renale rivela una "diffusa glomerulonefrite proliferativa endo-capillare". I glomeruli sono infiltrati con polimorfi e monociti. La microscopia ad immunofluorescenza rivela depositi di IgG e C3. La natura precisa del sistema antigene-anticorpo coinvolto non è nota. È molto probabile che l'antigene sia derivato dallo streptococco di gruppo A.

Endocardite batterica acuta subacuta:

Nell'endocardite batterica sub acuta i batteri risiedono sulle valvole cardiache per un periodo protratto. Di conseguenza, il sistema immunitario viene stimolato per un periodo più lungo per produrre anticorpi contro i batteri. I complessi batteri-anticorpi sono intrappolati nei glomeruli e danno luogo a glomerulonefrite.

Malaria:

Infezioni malari croniche o ripetute con Plasmodium falciparum possono portare alla deposizione di complessi parassitosi-anticorpi della malaria nel rene. La conseguente glomerulonefrite può provocare una condizione chiamata sindrome nefrosica.

Principi generali del trattamento delle malattie mediate dal complesso immunitario:

1. Riduzione delle reazioni infiammatorie:

I farmaci antinfiammatori (come l'aspirina), i farmaci antinfiammatori non steroidei (come l'indometacina) ei corticosteroidi sono usati per ridurre le reazioni infiammatorie.

2. Soppressione delle reazioni immunitarie:

I corticosteroidi e i farmaci immunosoppressivi citotossici (come la ciclofosfamide, il metotrexato, l'azatioprinel sono usati per sopprimere le risposte autoimmuni.Tuttavia, le tossicità dovute ai farmaci immunosoppressivi e alle infezioni che si verificano secondarie alla immunosoppressione stessa creano ulteriori complicazioni nel paziente.

3. Rimozione complessi immunitari circolanti (plasmaferesi):

Il sangue del paziente viene rimosso e centrifugato. Il plasma surnatante (contenente i complessi immunitari e gli anticorpi) viene scartato e il componente cellulare viene reinfuso nello stesso paziente. Così diminuisce il quanto di complessi immunitari circolanti responsabili della malattia.

La plasmaferesi allevia i sintomi solo per una durata inferiore. Ma il processo autoimmune non è indirizzato dalla plasmaferesi. Pertanto, prima che i sintomi e i segni riappariscano e il paziente possa aver bisogno di plasmaferesi ripetuta.