Malattie renali nel rene umano: caratteristiche cliniche e trattamento

Malattie renali nel rene umano: caratteristiche cliniche e trattamento!

Glomerulo e lesioni glomerulari:

Il glomerulo è una rete capillare modificata. La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dipende dal flusso ematico glomerulare, dalla pressione di ultrafiltrazione e dalla superficie.

Il tono arteriolare afferente ed efferente controlla il flusso sanguigno e la pressione di ultrafiltrazione. L'area della superficie filtrante dipende dalla contrattilità delle cellule meningee. La barriera di filtrazione glomerulare è composta da endotelio glomerulare fenestrato, membrana basale e processi del piede e diaframmi a fessura delle cellule epiteliali viscerali (podociti). Le caratteristiche di carica fisico-chimiche ed elettrostatiche della barriera di filtrazione glomerulare normalmente impediscono la filtrazione della maggior parte delle proteine ​​plasmatiche e di tutte le cellule del sangue.

Lesioni al glomerulo causano in qualsiasi modo una filtrazione glomerulare compromessa e / o l'aspetto inappropriato delle proteine ​​plasmatiche e delle cellule del sangue nelle urine. Le malattie glomerulari sono chiamate "primarie" quando la patologia della malattia è confinata al rene e le caratteristiche sistemiche (come edema, ipertensione e sindrome uremica) sono dovute alla disfunzione glomerulare.

Di solito, ma non sempre, il termine primario è sinonimo del termine 'idiopatico'. Le malattie glomerulari sono chiamate "secondarie" quando le malattie glomerulari fanno parte di un disturbo multisistemico. In generale, il termine "acuto" si riferisce alla lesione glomerulare che si manifesta nell'arco di giorni o settimane.

Il termine "sub acuto" o "rapidamente progressivo" si riferisce alla lesione glomerulare nell'arco di settimane o di alcuni mesi. Il termine "cronico" si riferisce alla lesione glomerulare per molti mesi o anni. Quando la lesione colpisce meno del 50 percento del glomerulo, si dice che sia "focale" e quando più del 50 percento dei glomeruli è interessato, la lesione è detta "diffusa". Il termine "segmentale" viene utilizzato quando la lesione coinvolge una parte del ciuffo glomerulare. Il termine "globale" viene utilizzato quando la lesione coinvolge quasi l'intero ciuffo glomerulare.

Il termine "proliferativo" indica un aumento del numero di cellule glomerulari, che può essere dovuto all'infiltrazione di leucociti o alla proliferazione di cellule glomerulari residenti. La proliferazione delle cellule glomerulari residenti è denominata "capillare intracapillare o endo" quando si fa riferimento a cellule endoteliali o mesangiali. La proliferazione delle cellule glomerulari residenti è chiamata "extracapillare" quando si riferisce alle cellule nello spazio di Bowman.

Una mezzaluna è una collezione di celle a forma di mezza luna nello spazio di Bowman. Una mezzaluna è solitamente composta da proliferanti cellule epiteliali parietali e monociti infiltranti. Il termine "membranoso" è applicato alla glomerulonefrite dominata dall'espansione della membrana basale glomerulare (GBM) da depositi immunitari. La sclerosi si riferisce ad un aumento della quantità di materiale extracellulare non fibrillare omogeneo dello stesso aspetto ultrastrutturale e composizione chimica del GBM e della matrice mesangiale. Il termine "fibrosi" si riferisce alla deposizione di collageni di tipo I e di tipo III. La fibrosi è comunemente una conseguenza della guarigione delle mezzelune o dell'infiammazione tubulointerstiziale.

Meccanismi immunitari delle malattie renali:

Le malattie renali immuno-mediate sono le cause più comuni di malattia renale allo stadio terminale (ESRD).

Il danno immuno-mediato del rene può verificarsi attraverso i seguenti meccanismi:

1. Il deposito di complessi immuni (CIC) nei glomeruli e il danno glomerulare.

2. Formazione del complesso immunitario in situ nel glomerulo e conseguente danno glomerulare.

3. Danno renale attraverso anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili (ANCA).

4. Danno renale mediato da cellule T

Danni renali da parte dei CIC:

Le CIC in circolazione vengono efficacemente rimosse dalle proteine ​​del complemento. Tuttavia, i CIC possono depositarsi nei glomeruli dei reni, nei piccoli vasi sanguigni o nella sinovia delle articolazioni e causare rispettivamente glomerulonefrite, vasculite e artrite. Le ragioni alla base della deposizione di CIC in questi siti non sono note. I complessi immuni depositati portano all'attivazione del sistema del complemento e risultano nell'accumulo di cellule infiammatorie nel sito di deposizione; e i mediatori rilasciati dalle cellule infiammatorie danneggiano i tessuti nel sito di deposizione del complesso immunitario e provocano la malattia.

La deposizione di CIC nei reni provoca le seguenti malattie umane:

io. Nefrite da malattia del siero

ii. Glomerulonefrite crioglobulinemica

iii. Glomerulonefrite post-infettiva

iv. Lupus nefrite

Formazione del complesso immunitario in situ nel rene:

Gli anticorpi in circolazione si legano agli antigeni del rene e formano complessi immuni in situ nel rene: 1. Gli antigeni che sono intrinseci al rene (ad esempio, l'antigene di collagene di tipo II del GBM) si legano agli anticorpi circolanti e si formano in situ complessi immunitari.

2. Gli antigeni che sono piantati nel rene si legano con anticorpi circolanti e formano complessi immuni in situ.

Studi di microscopia con immunofluorescenza diretta (DIFM) rivelano due modelli di colorazione immunofluorescente di anticorpi sul GBM.

1. Colorazione immunofluorescente lineare del GBM o membrana tubolare basale (es. Colorazione immunofluorescente dell'antigene intrinseco di GBM con anticorpi anti-glomerulare a membrana basale).

2. La colorazione con immunofluorescenza granulare di GBM suggerisce la presenza di un antigene discontinuo sul GBM (ad esempio, antigeni che si depositano nel rene).

Danno renale attraverso Anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili (ANCA):

Esistono due tipi di ANCA, ANCA citoplasmatici (cANCA) e ANCA perinucleari (pANCA). La granulomatosi di Wegener, la sindrome di Churg-Strauss e la poliangite microscopica sono malattie sistemiche vasculitiche associate alla presenza di ANCA. Non è noto il ruolo preciso degli ANCA nella patogenesi della vasculite in queste malattie.

Si suggerisce che gli ANCA causino la vasculite con i seguenti meccanismi:

io. Gli antigeni bersaglio (mieloperossidasi e proteinasi 3) degli ANCA sono molecole nel citoplasma dei neutrofili. La stimolazione dei neutrofili da parte delle citochine può determinare l'espressione degli antigeni bersaglio citoplasmatici sulle membrane citoplasmatiche dei neutrofili. (La causa e il meccanismo della stimolazione delle citochine dei neutrofili e dell'espressione della mieloperossidasi e della proteinasi-3 sulla membrana citoplasmatica non sono noti. Si ritiene che le infezioni virali siano responsabili della stimolazione delle citochine dei neutrofili.) Gli ANCA nella circolazione interagiscono con gli antigeni mieloperossidasi o proteinasi-3 espressi sulla superficie dei neutrofili può portare all'adesione dei neutrofili alle cellule endoteliali e alla degranulazione dei neutrofili che può portare a reazioni infiammatorie.

Lesione renale mediata da linfociti T:

Studi su modelli animali di nefrite tubulointerstiziale suggeriscono che le cellule T possono essere coinvolte nella patogenesi della nefrite. Ceppi geneticamente suscettibili di topi sviluppano una forma mediata da cellule di nefrite tubulointerstiziale da 6 a 7 settimane dopo l'immunizzazione con la membrana tubulointerstitial del coniglio (TBM). I topi immunizzati sviluppano sia anticorpi anti-TBM che linfociti T anti-TBM. Il trasferimento dei linfociti T (ma non del siero) dei topi immunizzati a topi non immunizzati porta allo sviluppo della malattia renale nei topi non immunizzati.

Malattia antigumulare seminterrata:

La malattia antiglomerulare (anti-GBM) è una malattia autoimmune rara in cui gli autoanticorpi circolanti sono diretti contro un antigene (collagene di tipo IV) normalmente presente nella membrana glomerulare dello zoccolo (GBM) e inducono RPGN e crescentic GN. La sindrome nefritica acuta è rara. Il 50-70% dei pazienti con malattia anti-GBM sviluppa emorragia polmonare. Il complesso clinico della nefrite anti-GBM e dell'emorragia polmonare viene comunemente chiamato "sindrome di Goodpasture".

Oltre alla sindrome del buon pascolo, l'insufficienza renale e l'emorragia polmonare si verificano in una varietà di condizioni, tra cui:

io. Grave insufficienza cardiaca complicata da edema polmonare (spesso macchiato di sangue) e azotemia prenenale.

ii. Insufficienza renale da qualsiasi causa complicata da ipervolemia ed edema polmonare.

iii. Vasculazioni immuno-mediate (come SLE, HSP e crioglobulinemia).

iv. Vasculite pauci-immune come granulomatosi di Wegener e poliarterite nodosa.

v. Infezioni come la malattia del legionario

VI. Trombosi venosa renale con embolia polmonare.

Pertanto, la rilevazione di anticorpi anti-GBM in un paziente con insufficienza renale e emorragia polmonare è essenziale per fare una diagnosi di malattia anti-GBM.

Il dominio non collaterale C-terminale (NCI) della catena alfa-3 del collagene di tipo IV è l'antigene bersaglio della malattia anti-GBM e questo dominio è denominato "epitopo Goodpasture". L'epitopo Goodpasture è espresso preferenzialmente nelle membrane alveolari glomerulari e polmonari del basamento.

Gli anti-GBM GN rappresentano il 20 percento dei casi di GN rapidamente progressivi negli adulti e meno del 10 percento di tali casi nei bambini. Se non trattati, i pazienti muoiono di solito a causa di insufficienza renale.

La malattia può verificarsi a qualsiasi età. Tuttavia, si osserva una distribuzione bimodale, con picchi a 30 anni e 60 anni. La sindrome del buon pascolo si manifesta tipicamente nei giovani maschi (dai 5 ai 40 anni di età) e il rapporto maschi-femmine è 6: 1. I pazienti che presentano durante il secondo picco nella sesta decade raramente hanno un'emorragia polmonare.

patogenesi:

L'innesco per perdita di tolleranza dell'epitopo di Goodpature non è noto. Potrebbe esserci una predisposizione genetica, come suggerito dall'associazione della malattia con HLA-DRw2. Gli anticorpi anti-GBM si legano a GBM portando a complemento dell'attivazione e successivo reclutamento dei leucociti e si traducono in GN proliferante necrotizzante, rottura della parete dei capillari glomerulari, perdita di fibrina nello spazio di Bowman e formazione di mezzaluna. Nei polmoni, una sequenza simile di eventi interrompe la parete del capillare alveolare e causa emorragia polmonare.

La malattia può essere scatenata dall'esposizione a tossine inalate (idrocarburi, vapori di benzina) o infezioni. I fumatori hanno maggiori probabilità di sviluppare emorragia polmonare rispetto ai non fumatori.

Caratteristiche cliniche:

La maggior parte dei pazienti con malattia anti-GBM si presenta con malattia sistemica e nefrite acuta o coinvolgimento polmonare. Alcuni pazienti possono presentare tutte e tre le caratteristiche. Il coinvolgimento polmonare può precedere l'insorgenza della GN di diversi anni o può svilupparsi dopo l'individuazione del coinvolgimento renale.

io. I pazienti hanno febbre bassa, mal di testa, anoressia, malessere, vomito, perdita di peso e affaticamento.

ii. I sintomi del coinvolgimento renale comprendono ematuria, oliguria ed edema. L'ipertensione è insolita e si verifica in meno del 20% dei casi.

iii. I sintomi del coinvolgimento polmonare comprendono mancanza di respiro, tosse ed espettorazione dell'espettorato che vanno dall'espettorato striato di sangue all'emottisi massiva. L'emottisi può essere preceduta da una sensazione di calore all'interno del torace.

iv. Approssimativamente, il 30 percento dei pazienti è ANCA positivo a volte durante la malattia e tali pazienti possono avere eruzioni cutanee pruriginose e artralgia.

Studi di laboratorio:

io. Analisi delle urine:

Si ha ematuria macroscopica o microscopica. Si vede sedimento urinario nefritico con globuli rossi dismorfici e calchi dei globuli rossi. Si verifica una proteinuria ad un livello inferiore all'intervallo nefritico.

ii. Lo studio di immunofluorescenza rivela la presenza di anticorpi anti-GBM circolanti di IgG. La rilevazione di anticorpi anti-GBM sierici è patognomonica. Tuttavia, i risultati falsi negativi sono presenti nel 10-40 percento dei casi.

iii. Il test immunologico diretto legato all'enzima che utilizza l'antigene NCI umano nativo o ricombinante alfa -3 (collagene di tipo IV) come substrato è un test più sensibile e specifico. I risultati falsi negativi sono inferiori al 5%.

iv. I livelli di complemento sono normalmente normali. Il 30-80% dei pazienti può avere un livello di C3 inferiore all'intervallo normale.

v. ANCA:

Il 30 percento dei pazienti con malattia anti-GBM è positivo per ANCA; tra questi il ​​75% sono positivi al pANCA e il 25% positivi al cANCA. I pazienti con malattia anti-GBM con positività ANCA hanno maggiori probabilità di rispondere alla terapia.

VI. La biopsia renale di solito non è richiesta per la diagnosi della malattia anti-GBM, se sono già stati rilevati anticorpi anti-GBM circolanti. Tuttavia, i risultati istologici sono utili per la terapia e valutano la prognosi.

La microscopia ottica rivela una GN proliferativa diffusa con lesioni necrotizzanti focali e mezzelune in> 50 percento di glomeruli (GN crescente). IFM rivela una deposizione lineare di tipo IgG lungo il GBM. Depositi di C3 simili si verificano nel 70% dei pazienti. (Esistono solo altre due condizioni renali con colorazione lineare di IgG, nefropatia diabetica e glomerulonefrite fibrillare.) Occasionalmente, la deposizione di IgG lungo la membrana tubolare del basamento e l'infiammazione tubulointerstiziale si riscontrano. Si possono osservare depositi lineari focale e interrotti di IgG lungo la membrana basale del capillare alveolare.

vii. Studi di imaging su torace e reni.

La malattia anti-GBM è associata ad altre malattie autoimmuni come la granulomatosi di Wegener, la poliangite microscopica, la malattia della tiroide, la malattia celiaca, la malattia infiammatoria intestinale e le neoplasie maligne.

Trattamento:

I pazienti che hanno bisogno di dialisi durante la presentazione raramente recuperano la funzionalità renale. Sono necessari titoli seriali anti-GBM per valutare la risposta alla terapia. Le recidive non sono inusuali e l'aumento dei titoli anticorpali preannuncia recidive. Nei pazienti con ESRD, può essere richiesto il trapianto renale. I pazienti sono trattati con plasmaferesi e agenti immunosoppressori.

In generale, la plasmaferesi di emergenza viene eseguita giornalmente o a giorni alterni fino a quando gli anticorpi anti-GBM non vengono rilevati in circolo, che possono richiedere da 1 a 2 settimane. Simultaneamente prednisone con ciclofosfamide o azatioprina viene avviato per sopprimere la nuova sintesi di anticorpi anti-GBM. La velocità di inizio della terapia è fondamentale per determinare l'esito.

Gli anticorpi anti-GBM in un paziente con malattia anti-GBM possono interessare un normale rene trapiantato, in seguito a trapianto renale. Se gli anticorpi anti-GBM sono presenti in un paziente, il trapianto deve essere posticipato per almeno 2 o 3 mesi dopo la scomparsa degli anticorpi in circolo.

I pazienti con sindrome di Alport (sordità ereditaria e GN) mancano dell'epitopo del Good Pasture sul GBM. Dopo il trapianto di un rene normale a un paziente con la sindrome di Alport, il paziente riconosce gli epitopi Goodpasture nei glomeruli del rene trapiantato come estranei e produce anticorpi contro gli epitopi del Buon Pascolo; circa il 50% dei pazienti con sindrome di Alport sviluppa anticorpi anti-GBM e alcuni pazienti hanno problemi di trapianto a causa dello sviluppo di anticorpi anti-GBM.

Glomerulonefrite post streptococcica:

La presentazione clinica della glomerulonefrite post streptococcica acuta (APSGN) è una sindrome nefritica conclamata con insufficienza renale acuta oligurica. La GN acuta che segue infezioni da streptococco è caratterizzata dall'improvvisa comparsa di ematuria, proteinuria, calchi di RBC nelle urine, edema e ipertensione con o senza oliguria. Questa malattia fu riconosciuta come una complicazione del periodo di convalescenza della scarlattina nel XVIII secolo.

Eziologia:

APSGN è causato da infezioni con alcuni ceppi di streptococchi di gruppo A, noti come ceppi nefritogenici.

io. APSGN segue infezioni della pelle causate da streptococchi di gruppo A tipi M 2, 47, 49, 55, 60 e 57.

ii. APSGN segue l'infezione alla gola causata da streptococchi di gruppo A di tipo M 1, 2, 3, 4, 12, 25 e 49. L'immunità ai ceppi nefritogeni di streptococchi è di tipo specifico e di lunga durata e le infezioni ripetute e la nefrite sono rare. Molte caratteristiche di APSGN suggeriscono che la malattia è mediata da immunocomplessi. Tuttavia, la natura dell'interazione antigene-anticorpo non è nota.

patogenesi:

Si pensa che APSGN si verifichi a causa di immunocomplessi contenenti antigeni streptococcici e anche a causa della reattività autoimmune. Due antigeni degli streptococchi di nefritogenesi sono attualmente sotto esame per quanto riguarda la loro patogenesi in APSGN. I due antigeni hanno affinità per glomeru e inducono anche la risposta anticorpale.

1. L'antigene dell'antigene streptococcico è un precursore dell'esotossina B. La maggior parte dei pazienti con APSGN ha elevati livelli di anticorpi contro lo zimogeno.

2. Il secondo antigene streptococcico sotto esame è la gliceraldeide fosfato deidrogenasi (GADPH) noto anche come antigene presorbente (PA-Ag). L'iniezione endovenosa di antigene PA causa una GN acuta negli animali. Gli anticorpi anti-antigene PA sono presenti nella maggior parte dei pazienti APSGN, mentre gli anticorpi anti-PA sono bassi o assenti nelle infezioni da streptococco non complicate o nei pazienti con febbre reumatica. L'antigene PA attiva la via alternativa dell'attivazione del complemento.

APSGN colpisce in genere i bambini tra 2 e 12 anni. Entrambi i sessi sono ugualmente colpiti.

Caratteristiche cliniche:

Una storia indicativa di precedenti infezioni streptococciche (come faringite, tonsillite o piodermite) è una condizione sine qua non per la diagnosi di APSGN. In generale, c'è un periodo di latenza da 1 a 2 settimane dopo un'infezione alla gola e da 3 a 6 settimane dopo un'infezione della pelle. [La comparsa di segni e sintomi contemporaneamente alla faringite (detta anche nefrite synpharyngetic) è più probabile che sia la nefropatia IgA rispetto a APSGN.]

io. La sindrome nefritica acuta che si presenta come edema, ematuria e ipertensione con o senza oliguria è la presentazione più frequente di APSGN.

ii. L'urina marrone, del tè o del coke è spesso il primo sintomo clinico, dovuto all'emolisi dei globuli rossi, che sono penetrati nella membrana glomerulare dello scantinato e sono passati nel sistema tubulare.

iii. Ematuria.

iv. Un gonfiore improvviso del viso o delle palpebre è un sintomo comune. Il gonfiore è prominente al risveglio e tende a placarsi alla fine della giornata se il paziente è attivo. Alcuni pazienti possono avere edema generalizzato. Il difetto renale nell'escrezione di sale e acqua è la causa dell'edema.

v. Fianco o mal di schiena a causa del gonfiore della capsula renale.

VI. L'ipertensione si verifica nel 60-80% dei pazienti ed è più comune tra i pazienti anziani. La ritenzione di sali e acqua può essere la causa dell'ipertensione. Con il ripristino della velocità di filtrazione glomerulare, la perdita di edemi e la normalizzazione del volume plasmatico, la pressione sanguigna torna alla normalità. Se l'ipertensione persiste, indica la progressione verso uno stadio cronico o la malattia potrebbe non essere APSGN.

vii. L'encefalopatia ipertensiva si verifica nel 5-10% dei pazienti e di solito migliorano senza conseguenze neurologiche.

viii. L'oliguria si presenta nel 10-50% dei casi e indica una grave forma crescente della malattia. L'oliguria è spesso transitoria e la diuresi si verifica entro 1 o 2 settimane.

ix. Disfunzione ventricolare sinistra con o senza ipertensione o versamento pericardico possono verificarsi durante le fasi acuta congestizia e convalescente.

Studi di laboratorio:

Le indagini sierologiche sono necessarie per studiare l'infezione da streptococco precedente. Gli anticorpi verso prodotti streptococcici extracellulari sono rilevabili in circa il 95% dei pazienti con faringite e nell'80% dei pazienti con infezione cutanea. I test anticorpali sierici sono relativamente specifici, con un tasso di falsi positivi del 5%. I titoli anticorpali sierici aumentano dopo 1 settimana di infezione, raggiungono il picco dopo 1 mese e ritornano ai livelli normali dopo diversi mesi. La terapia antibiotica precoce può prevenire lo sviluppo della risposta anticorpale.

un. Anti-streptolysin O (ASO), anti-streptokinase (ASKase), anti-nicotinamide adenina dinucleotide (anti-NAD), anti-ialuronidasi (AHasi) e anti-DNAse B anticorpi sono comunemente positivi in ​​pazienti con una storia di faringite.

b. Anti-DNAse B e anti-AHase sono spesso positivi nei pazienti con infezioni della pelle da streptococco.

c. Il test streptomico rileva ASO, anti-DNAse B, anti-AHase e anti-NAD.

d. È stato riportato che il test anti-zimogeno è più utile nella diagnosi di infezione da streptococco nei pazienti con GN.

e. Titoli di anticorpi anti-gliceraldeidi fosfato deidrogenasi sono osservabili in APSGN.

f. Le CIC sono rilevabili in circa il 60% dei pazienti.

g. Il 43% dei pazienti con APSGN è positivo per RF.

h. L'urea ematica e la creatinina sono elevate.

io. Il livello di CH50 e C3 sierico è marcatamente diminuito entro 2 settimane in circa il 90% dei pazienti,

j. I livelli di C4 sono normali (suggerendo un'attivazione del percorso alternativo del complemento). In alcuni pazienti, C2 e C4 possono essere ridotti suggerendo che sono coinvolti sia i percorsi classici che quelli alternativi di complemento. Nella maggior parte dei pazienti non complicati, i livelli del complemento tornano alla normalità in 6-8 settimane. Livelli persistentemente depressi dopo 8 settimane suggeriscono la possibilità di un'altra causa, come la presenza di un fattore nefritico C3 (riferirsi alla GN proliferativa di membrano).

K. La maggior parte dei pazienti ha ipergammaglobulinemia transitoria e crioglobulinemia mista.

l. Analisi delle urine:

io. Ematuria e proteinuria sono presenti in tutti i casi. L'ematuria si risolve solitamente entro 3-6 mesi, ma può persistere fino a 18 mesi. L'ematuria microscopica può essere rilevata in pazienti nei quali la malattia si è altrimenti risolta clinicamente.

ii. Il sedimento urinario presenta globuli rossi, calchi RBC, globuli bianchi e calchi granulari.

iii. Circa il 5-10% dei pazienti con APSGN presenta proteinuria gamma-nefrosica. La proteinuria di solito scompare in 6 mesi. I pazienti con proteinuria nefrotica nella fase acuta o proteinuria pesante persistente hanno una prognosi peggiore.

m. Biopsia renale:

APSGN viene solitamente diagnosticato da caratteristiche cliniche e riscontri sierologici senza ripristino della biopsia renale, specialmente nei bambini con una storia tipica di infezione da streptococco. La caratteristica lesione al microscopio ottico è la glomerulonefrite proliferativa diffusa.

I glomeruli sono ipercellulari. Un grande numero di leucociti polimorfonucleati è presente e spesso indicato come GN essudativo. Non c'è necrosi nel ciuffo glomerulare. Di solito solo una piccola percentuale di glomeruli è interessata da mezzelune. I tubuli sono normali nella maggior parte dei pazienti. Ci possono essere goccioline ialine (goccioline di riassorbimento di proteine) nei tubuli contorti prossimali. Le aree interstiziali mostrano edema e infiltrazione con cellule polimorfonucleate e monociti.

IFM:

Nelle biopsie renali di pazienti con 2-3 settimane di malattia, lungo la parete capillare glomerulare e il mesangio si osservano diffusi pattern granulari di depositi di IgG e C3. Se sono presenti quantità significative di IgA, deve essere considerata una diagnosi alternativa. Sono stati descritti tre diversi modelli immunofluorescenti:

1. Il modello di cielo stellato è un motivo granulare irregolare con piccoli depositi spesso situati sulla membrana basale glomerulare sovrastante il mesangio. Il "cielo stellato" è spesso visto nella prima fase della malattia.

2. Il "pattern mesangiale" è caratterizzato da depositi granulari di C3 con o senza IgG e questo schema è strettamente correlato a un modello risolvente.

3. Il modello di corde o ghirlande consiste di aggregati di depositi grandi e densamente imballati. Questo modello corrisponde alle gobbe sul lato subepiteliale della parete granulare dei capillari visto su EM.

L'EM immune mostra la presenza di depositi immuno-dense glomerulari di tipo elettrone-denso, definiti "gobbe".

Trattamento:

La terapia sintomatica basata sulla gravità clinica è raccomandata per il trattamento di pazienti con APSGN. Durante la fase acuta, l'acqua e il sale dovrebbero essere limitati. Lo scopo del trattamento è controllare edema e ipertensione. I diuretici dell'ansa vengono somministrati se si sviluppano edema o ipertensione significativi. Se i diuretici sono insufficienti per controllare l'ipertensione, possono essere somministrati bloccanti dei canali del calcio o inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina.

Il nitrosoprussiato per via endovenosa è usato per controllare l'ipertensione maligna. Iperkaliemia e uremia potenzialmente letali sono trattati con dialisi. Corticosteroidi, agenti immunosoppressori e plasmaferesi non sono generalmente indicati. L'infezione da streptococco deve essere trattata con antibiotici. L'APSGN ha una prognosi eccellente e raramente porta alla malattia renale allo stadio terminale. L'ematuria microscopica può essere presente fino a 1 anno dopo l'episodio acuto, ma gli adulti possono essere lasciati con insufficienza renale residua.

La morte precoce è estremamente rara (<1%) nei bambini, ma negli adulti la mortalità è del 25%, che è secondaria a insufficienza cardiaca congestizia e azotemia.

Tamponi faringei dei membri della famiglia e contatti stretti dovrebbero essere presi e se le colture batteriche rilevano la presenza di streptococchi nefritogenici, le persone interessate devono essere trattate con penicillina orale o eritromicina (se allergiche alla penicillina) per 7-10 giorni per prevenire la diffusione di gli streptococchi nefritogeni agli altri.

Glomerulonefrite Pauci-Immune:

Le principali GN immunitarie pauci sono:

io. GN crescent idiopatico, renale limitato

ii. Poliarterite nodosa microscopica

iii. La granulomatosi di Wegener

La presentazione clinica comune della GN pauci-immune è RPGN e la patologia abituale è la GN necrotizzante con crescenti che interessano più del 50% dei glomeruli (GN crescente). L'ANCA è rilevabile nella maggior parte dei pazienti.

Glomerulonefrite a mezzaluna idiopatica, con insufficienza renale:

Questo disturbo è più comune nella mezza età e ha una leggera preponderanza maschile. I pazienti presentano tipicamente caratteristiche di RPGN.

io. L'ANCA (di solito IgG pANCA) è rilevabile nel 70-90% dei pazienti.

ii. I livelli di ESR e CRP possono essere elevati.

iii. I livelli di C3 sono normali.

iv. I complessi immunitari circolanti e gli anticorpi anti-GBM non sono rilevabili.

v. La maggior parte dei pazienti ha crescenti su studi microscopici alla luce della biopsia renale, spesso associati alla GN necrotizzante. I depositi immunitari sono scarsi o assenti. La microscopia ad immunofluorescenza rileva abbondanti depositi di fibrina all'interno delle mezzelune. È necessario un trattamento aggressivo con corticosteroidi con o senza ciclofosfamide o azatioprina.

Glomerulopatie primarie:

Le glomerulopatie primarie sono malattie glomerulari in cui la patologia della malattia è confinata al rene e le caratteristiche sistemiche della malattia sono una conseguenza diretta della disfunzione glomerulare.

In generale, ci sono cinque principali presentazioni cliniche della glomerulopatia:

1. Sindrome nefritica acuta

2. glomerulonefrite rapidamente progressiva (RPGN)

3. Sindrome nefrotica

4. Anomalie asintomatiche del sedimento urinario (ematuria, proteinuria)

5. Glomerulonefrite cronica.

Sindrome nefritica acuta:

La sindrome nefritica acuta è il correlato clinico dell'infiammazione glomerulare acuta. La sindrome nefritica acuta è caratterizzata da insorgenza improvvisa (in giorni o settimane) di insufficienza renale acuta e oliguria (400 ml di urina / die). Durante l'infiammazione glomerulare acuta, le cellule infiammatorie si infiltrano nel glomerulo e vi è proliferazione di cellule glomerulari residenti.

Questi eventi portano all'ostruzione del lume capillare glomerulare e comportano un ridotto flusso sanguigno renale e GFR. La lesione delle pareti dei capillari glomerulari risulta nei reperti urinari dei globuli rossi, dei globuli rossi, dei globuli rossi dismorfici, dei leucociti e della proteinuria subnephrotica di 3, 5 g / 24 ore (sedimento urinario nefritico).

La glomerulonefrite proliferativa è il correlato patologico della sindrome nefritica acuta. Quando è coinvolto più del 50% dei glomeruli è noto e GN diffuso diffuso. Nelle forme lievi di danno nefritico, la proliferazione cellulare può essere limitata al mesangio ed è nota come GN mesangioproliferativa. La sindrome nefritica con insufficienza renale oligurica è la classica presentazione della glomerulonefrite poststreptococcica.

Glomerulonefrite rapidamente progressiva:

La glomerulonefrite rapidamente progressiva (RPGN) è definita come qualsiasi malattia glomerulare caratterizzata da ampie crescite (di solito> 50%) come la scoperta istologica principale e da una rapida perdita della funzionalità renale (di solito un declino del 50% nella velocità di filtrazione glomerulare entro 3 mesi) il correlato clinico.

Glomerulonefrite rapidamente progressiva (RPGN) è il correlato clinico di più infiammazione glaciale subacuta. L'insufficienza renale si sviluppa per un periodo di settimane o mesi in associazione con un sedimento urinario nefritico, proteinuria subnephrotica e oliguria variabile, ipevolemia, edema e ipertensione. Il correlato patologico classico di RPGN è la glomerulonefrite crescente. Le scale sono definite come la presenza di 2 o più strati di celle nello spazio Bowman. La presenza di mezzelune nei glomeruli è un marker di grave danno glomerulare. I principali partecipanti alla formazione della mezzaluna sono le proteine ​​della coagulazione, i macrofagi, le cellule T, i fibroblasti e le cellule epiteliali parietali.

Cause di RPGN:

1. Malattia glomerulare primitiva: la GN crescente idiopatica o primaria è classificata in 4 tipi:

io. Tipo I con depositi lineari di IgG (malattia anti-GBM).

ii. Tipo II con depositi granulari di immunoglobuline (GN immuno-mediato).

iii. Tipo III con pochi o nessun deposito immunitario (pauci-immune).

A. ANCA-associata (poliarterite microscopica limitata renale)

B. ANCA-negativo.

iv. Tipo IV. Combinazione di tipo I e tipo III A.

2. Malattie infettive [come GN poststreptococcica acuta (APSGN), endocardite infettiva, nefrite shunt]

3. Malattia multisistemica (come SLE, HSP, granulomatosi di Wegener, crioglobulinemia mista essenziale)

4. Farmaci (come penicillamina, idralazina, allopurinolo, rifampicina)

5. Sovrapposizione o un'altra malattia glomerulare primaria.

Presentazione clinica:

io. Di solito sono presenti sintomi di debolezza, nausea e vomito (indicativi di azotemia).

ii. Alcuni pazienti presentano segni e sintomi di malattia renale (ad esempio, anemia, ematuria, ritenzione di liquidi, oliguria o uremia).

iii. I pazienti presentano sintomi della loro eziologia primaria (come SLE, sindrome di Goodpasture, granulomatosi di Wegener).

iv. L'edema periferico è presente nel 10% dei pazienti.

v. La pressione sanguigna potrebbe essere normale o leggermente elevata.

Studi di laboratorio:

È necessaria una diagnosi rapida e un trattamento tempestivo per evitare lo sviluppo di insufficienza renale irreversibile. La biopsia renale e gli studi sul siero sono necessari per la diagnosi.

io. ESR solitamente elevato.

ii. I livelli di urea e creatinina nel sangue sono elevati.

iii. Analisi delle urine:

Si osservano modeste proteinuria (da 1 a 4 g / die), ematuria microscopica, globuli rossi, calchi RBC e calchi WBC. Raramente, i risultati delle urine possono essere minimi. L'assenza di sedimenti urinari attivi non esclude la diagnosi di RPGN.

iv. I livelli sierici di crioglobulina possono essere elevati nella crioglobulinemia.

v. La biopsia renale è solitamente richiesta per diagnosticare i tipi di RPGN I, II e III. Risultati di microscopia ad immunofluorescenza del tessuto bioptico renale:

un. Depositi lineari di immunoglobuline lungo il GBM sono osservati nella malattia della membrana basale anti-glomerulare (GBM) (RPGN tipo I).

b. I depositi granulari di immunoglobulina sono osservati in RPGN di tipo II.

c. La scarsità o l'assenza di immunoglobulina è la caratteristica del complesso PAuci-immune GN (RPGN tipo III).

VI. Le indagini sierologiche sono utili nella diagnosi di RPGN:

un. Il 90-95% dei pazienti con malattia anti-GBM è positivo per gli anticorpi anti-GBM sierici. I pazienti con anti-GBM sono generalmente negativi per ANCA e i livelli del complemento sono in genere normali (tipo RPG I).

b. I pazienti con GN immunitario hanno bassi C3 e C50 (90% dei pazienti) e sono negativi per anticorpi anti-GBM e ANCA (RPGN tipo II).

c. Molti pazienti con GN pauci-immune hanno ANCA circolante. I pazienti con Pauci-immune GN sono negativi per gli anticorpi anti-GBM e i livelli sierici del complemento sono normali.

Sindrome nevrotica:

Il termine sindrome nefrosica è stato coniato da Calvin e Goldberg. La sindrome nefrotica è un complesso clinico caratterizzato da un numero di caratteristiche renali ed extra renali. La proteinuria è la caratteristica più importante della sindrome nefrosica. La proteinuria deriva dalla permeabilità alterata della barriera di filtrazione glomerulare per le proteine, vale a dire il GBM e i podociti e i loro diaframmi a fessura. Gli altri componenti della sindrome nefrosica sono secondari alla perdita di proteine ​​nelle urine e possono manifestarsi con livelli minori di proteinuria o possono essere assenti anche con una massiccia proteinuria.

Una barriera di filtrazione caricata negativamente (che consiste in molecole di proteoglicano di eparan solfato) normalmente impedisce la filtrazione di proteine ​​del plasma anionico a basso MW attraverso il GBM. Nei pazienti con sindrome nefrosica, la concentrazione di eparan solfato nel GBM è bassa e grandi quantità di proteine ​​attraversano il GBM e sono escrete nelle urine.

La proteinuria di> 150 mg / 24 ore è anormale e può risultare da una serie di meccanismi.

io. La proteinuria glomerulare deriva dalla perdita di proteine ​​plasmatiche attraverso una barriera di filtrazione glomerulare perturbata.

ii. La proteinuria tubulare risulta dal fallimento del riassorbimento tubulare delle proteine ​​plasmatiche a basso peso molecolare normalmente filtrate, ma riassorbite e metabolizzate dall'epitelio tubulare. La proteinuria tubulare praticamente non supera mai i 2 g / 24 ore e quindi, per definizione, non causa mai la sindrome nefrosica.

iii. La proteinuria di tracimazione deriva dalla filtrazione di proteine, solitamente catene leggere di immunoglobuline, che sono presenti in eccesso nella circolazione.

La caratteristica più importante della sindrome nefrosica è la proteinuria (> 3, 0-3, 5 g / 24 ore), ipoalbuminemia, edema, iperlipidemia, lipduria e ipercoagulabilità. Dal punto di vista terapeutico, la sindrome nefrosica può essere classificata come sindrome nefrosica steroidi-sensibile, resistente agli steroidi, steroidi-dipendente o frequentemente recidivante.

Le seguenti sei entità rappresentano oltre il 90% dei casi di sindrome nefrosica negli adulti.

1. Malattia da cambiamento minimo (MCD)

2. Glomerulosclerosi focale e segmentaria (FSGS)

3. Glomerulopatia membranosa

4. MPGN

5. Nefropatia diabetica

6. Amiloidosi

Minimal Change Disease:

La malattia a cambiamento minimo (MCD) è così chiamata perché la dimensione glomerulare e l'architettura sono normali al microscopio ottico. La MCD è la forma singola più comune di sindrome nefritica nei bambini. Si riferisce a una lesione istologica nel glomerulo che è quasi sempre associata alla sindrome nefrosica. La MCD rappresenta circa l'80% della sindrome nefrosica nei bambini di età inferiore a 16 anni e il 20% negli adulti. L'MCD è anche nota come nefrosi lipoide o malattia nullo o malattia del processo del piede. L'eziologia di MCD non è nota.

io. La maggior parte dei casi di MCD sono idiopatici. Si ipotizza che l'MCD sia una malattia mediata da cellule T, in cui le citochine delle cellule T danneggiano i processi glomerulari del piede epiteliale. Questo, a sua volta, porta ad una diminuzione della sintesi di polianioni, che costituiscono la normale barriera di carica alla filtrazione di macromolecole come l'albumina. Di conseguenza, la filtrazione glomerulare è interessata e l'albumina perde nelle urine.

ii. Nel 10-20% dei pazienti, il MCD può essere causato da farmaci (FANS, rifampicina, IFN, ampicillina, trimetadione), tossine (mercurio, litio, punture di api), infezioni (mononucleosi infettiva, HIV), immunizzazioni e tumori (Hodgkin's linfoma, carcinoma, altre malattie linfoproliferative). La MCD è due volte più frequente nei ragazzi rispetto alle ragazze, mentre negli adulti la frequenza è la stessa in entrambi i sessi. L'incidenza raggiunge i 2 anni di età e circa l'80% dei bambini ha meno di 6 anni al momento della diagnosi.

Caratteristiche cliniche:

io. I pazienti con MCD possono presentarsi con ipovolemia, ipertensione, tromboembolia o infezione.

ii. L'edema dipendente è il segno più importante.

iii. La pressione sanguigna è solitamente normale nei bambini, ma la pressione sanguigna può essere elevata negli adulti.

iv. Una forte perdita di proteine ​​nelle urine per un lungo periodo di tempo porta ad uno stato di deplezione delle proteine ​​con atrofia muscolare, assottigliamento della pelle e insufficienza della crescita.

Pochissimi pazienti con MCD progrediscono in ESRD. La più grave complicanza della MCD è lo shock ipovolemico. Lo shock ipovolemico si verifica tipicamente durante la fase di recidiva edematosa della ricaduta e può essere precipitato da diarrea, sepsi, drenaggio del liquido ascetico o dall'uso di diuretici. Gli eventi tromboembolici sono gravi complicanze della sindrome nefrosica. La trombosi periferica può causare gangrena e trombosi venosa profonda nelle gambe o nelle vene pelviche che possono portare a embolia polmonare.

Studi di laboratorio:

io. L'analisi urinaria può rivelare una proteinuria profonda e corpi grassi ovali.

ii. Il rapporto tra concentrazione di albumina e creatinina è superiore a 5.

iii. Il livello di albumina sierica è basso. La sindrome nefrotica nei bambini è definita da un'albumina sierica inferiore a 2, 5 g / dl.

iv. Iperlipidemia.

v. La funzione renale è di solito normale, tranne nei casi di FSG non diagnosticata o nei casi che evolvono in insufficienza renale acuta.

VI. Gli studi sierologici (compresi gli anticorpi anti-nucleari, il complemento e le crioglobuline) sono normali.

vii. A causa dell'elevata prevalenza di MCD nei bambini con sindrome nefrosica, viene provato come primo passo uno studio empirico sui corticosteroidi. La biopsia renale viene eseguita solo in casi resistenti agli steroidi. Generalmente, se la proteinuria rimane dopo 2 recidive o cicli di steroidi, la biopsia renale viene eseguita prima di iniziare la terapia citotossica o immunosoppressiva.

La dimensione e l'architettura glomerulare sono normali o quasi normali in microscopia ottica. Immunoglobuline e depositi del complemento sono generalmente negativi mediante microscopia a immunofluorescenza. Lo studio al microscopio elettronico rivela la retrazione dei processi del piede epiteliale, che è stata descritta nella letteratura più antica come fusione del processo del piede.

Trattamento:

La remissione spontanea si verifica nel 30-40% dei bambini con MCD, ma la remissione spontanea è meno comune negli adulti. I corticosteroidi sono il trattamento della scelta di MCD nei bambini e la prognosi è eccellente. Dopo 8 settimane di glucocorticoidi orali ad alto dosaggio, circa il 90% dei bambini e il 50% degli adulti hanno remissioni. Gli adulti rispondono più lentamente dei bambini. La sindrome nefritica ricade in circa il 50% dei casi dopo il ritiro dei glucocorticoidi.

I pazienti resistenti agli steroidi e quelli che ricadono frequentemente sono trattati con agenti immunosoppressori. I diuretici sono usati per ridurre l'edema grave. Il tromboembolismo deve essere prevenuto mediante mobilizzazione del paziente e meticolosa attenzione ai siti di infusione venosa e di infusione endovenosa.

Glomerulosclerosi focale e segmentale con alitosi:

L'eziologia della glomerulosclerosi focale e segmentale primaria con alitosi (FSGS) non è nota. L'FSGS idiopatico si presenta come sindrome nefrosica (circa il 66% dei casi) o proteinuria subnephrotica (circa il 33% dei casi) in associazione con ipertensione, insufficienza renale lieve e sedimento urinario anomalo che contiene globuli rossi e leucociti. L'FSG può complicare un numero di malattie sistemiche. L'FSGS può svilupparsi in seguito alla perdita acquisita di nefroni da ampia ablazione chirurgica della massa renale.

La lesione istologica patognomonica renale nella FSGS è la sclerosi con ialinosi che coinvolge porzioni (segmentali) di meno del 50% (focale) dei glomeruli in un tessuto bioptico renale.

Le remissioni spontanee dell'FSGS primario sono rare. Otto settimane di terapia con glucocorticoidi rimuovono la proteinuria solo nel 20-40% dei casi. La ciclofosfamide e la ciclosporina inducono remissione parziale o completa remissione nel 50-60% dei pazienti responsivi agli steroidi, ma sono generalmente inefficaci nei casi di resistenza agli steroidi. La plasmaferesi ha un successo variabile nel controllo della sindrome nefrosica.

Dopo il trapianto renale, il 50% dei casi presenta una recidiva di FSGS nella trapianto e la perdita del trapianto avviene nel 10% dei casi.

Glomerulopatia membranosa:

La malattia è chiamata glomerulopatia membranosa a causa della caratteristica luce microscopica della biopsia renale, cioè ispessimento diffuso del GBM. L'ispessimento diffuso di GBM è più evidente sulla colorazione periodica acido-Schiff (PAS).

La glomerulopatia membranosa è una delle forme più comuni di sindrome nefrosica negli adulti. La glomerulopatia membranosa può essere idiopatica o secondaria. Le due forme possono essere distinte per caratteristiche cliniche, di laboratorio e istologiche.

La patogenesi della glomerulopatia membranosa idiopatica non è nota. È una malattia immunologicamente mediata in cui i complessi immunitari si depositano nello spazio subepiteliale. I complessi immunitari possono svilupparsi con la formazione di immunocomplessi in situ o mediante deposizione di CIC. Gli antigeni coinvolti nello sviluppo della glomerulopatia membranosa primaria non sono noti. Gli antigeni possono essere localizzati nello spazio subepiteliale. Molti degli antigeni nella glomerulopatia membranosa secondaria non sono noti; l'antigene di superficie dell'epatite B e l'antigene dell'epatite E sono stati trovati nei depositi immunitari; antigeni tiroidei (nei pazienti con tiroidite) sono stati identificati nei depositi.

Il reperto di C5b-C9 urinario è stato suggerito come test per seguire l'attività della malattia.

Cause:

Le forme secondarie di glomerulopatia membranosa possono verificarsi nelle malattie autoimmuni (come SLE, sclerosi sistemica, artrite reumatoide, tiroidite di Hashimato), malattie infettive (come endocardite, epatite B, epatite C, lebbra, filariasi, malattia idatidea, malaria, schistosomiasi), sifilide), malignità (come carcinoma, leucemia, linfoma, melanoma) e farmaci (captopril, oro, litio, penicillamina, probenecid, composti contenenti mercurio).

La glomerulopatia membranosa è una delle principali cause di sindrome nefrosica negli adulti (dal 30 al 40%) e una causa rara nei bambini (5%). L'incidenza di picco è tra 30 e 50 anni di età e il rapporto maschio-femmina è 2: 1. Circa un terzo della glomerulopatia membranosa adulta si verifica in associazione a malattie sistemiche come SLE, infezione da epatite B, neoplasie e terapia farmacologica con oro e penicillamina.

Caratteristiche cliniche:

L'insorgenza della malattia è insidiosa e i pazienti possono presentare lamentele non specifiche di anoressia, malessere e affaticamento.

io. Oltre l'80% dei pazienti presenta sindrome nefrosica, la proteinuria di solito non è selettiva.

ii. Il 50 percento dei pazienti ha ematuria microscopica. Ma i calchi dei globuli rossi, l'ematuria macroscopica ei leucociti sono rari.

iii. Il 10-30% dei pazienti presenta ipertensione all'inizio. Con progressiva insufficienza renale, l'ipertensione si verifica in molti pazienti.

Studi di laboratorio:

io. Urina: il sedimento urinario è tipicamente nefritico con corpi grassi ovali e calchi grassi. Le urine di casi lievi rivelano proteinuria senza elementi formati nel sedimento

ii. Urinario C5b-C9.

iii. Livelli di complemento del siero

iv. ANA, sierologia dell'epatite B, sierologia dell'epatite C, sierologia della sifilide e test per le crioglobuline.

v. Rilevazione di neoplasie.

VI. Biopsia renale:

La microscopia ottica del tessuto bioptico renale rivela un ispessimento diffuso del GBM senza evidenza di infiammazione o proliferazione cellulare. La colorazione argentata dimostra picchi caratteristici lungo il GBM, che rappresentano le proiezioni di una nuova membrana basale che inghiotte depositi immunitari subepiteliali.

L'IFM rivela la deposizione granulare di IgC, C3 e i componenti terminali del complemento (C5b-C9) lungo la parete del capillare glomerulare. EM: Durante le prime fasi, sono rilevabili i depositi immunitari sottoepiteliali. Quando questi depositi si allargano, i picchi di nuova membrana basale si estendono tra i depositi immunitari e inghiottono i depositi. Con il tempo, i depositi sono completamente circondati e incorporati nella membrana basale.

Nel 40 percento dei pazienti con glomerulopatia membranosa, la sindrome nefrosica si rimette spontaneamente e completamente. Circa il 30-40 per cento dei pazienti ha ripetuto recidive e remissioni. Dal 10 al 20 percento dei pazienti ha un declino progressivo lento del GFR e progredisce verso l'ESRD dopo 10 o 15 anni.

Trattamento:

I corticosteroidi non hanno mostrato un miglioramento costante della proteinuria o della protezione renale. Studi non controllati hanno riportato che ciclofosfamide, clorambucile e ciclosporina riducono la proteinuria e / o rallentano il declino della GFR in pazienti con malattia progressiva. Per i pazienti con ESRD, il trapianto renale è un'altra opzione. Un trattamento efficace della causa sottostante può curare il paziente con glomerulopatia membranosa secondaria.

Giomerulonefrite Membranoproliferativa:

La glomerulonefrite proliferativa di Membrano (MPGN) è una causa rara di nefrite cronica che si verifica principalmente nei bambini e nei giovani adulti. MPGN è anche conosciuto come GN mesangiocapillare. MPGN è caratterizzato dall'ispessimento del GBM e dai cambiamenti proliferativi.

Le caratteristiche istologiche di MPGN includono:

1. Proliferazione delle cellule mesangiali ed endoteliali e espansione della matrice mesangiale.

2. Ispessimento delle pareti dei capillari periferici da depositi immunitari subendoteliali e / o depositi densi intramatori.

3. Interposizione mesangiale nella parete del capillare, che dà origine a un aspetto a doppio contorno o tracciato del tram sulla microscopia ottica.

MPGN è diviso in MPGN idiopatico e MPGN secondario.

io. L'MPGN idiopatico è classificato in 3 tipi, tipo I, tipo II e tipo III sulla base del profilo del complemento, della colorazione immunofluorescente e dell'aspetto ultra strutturale del tessuto bioptico renale. Le caratteristiche di microscopia ottica e le presentazioni cliniche dei tre tipi di MPGN idiopatico sono quasi simili; ma ci sono differenze nei meccanismi di attivazione del complemento e predisposizione a recidivare nei trapianti renali. La conversione da un tipo all'altro non è stata segnalata.

ii. Il MPGN secondario è più comune di MPGN idiopatico e diagnosticato da caratteristiche cliniche, studi di laboratorio e studi di biopsia renale.

Le seguenti condizioni sono associate al MPGN secondario:

un. Malattie autoimmuni:

SLE, sindrome di Sjogren, artrite reumatoide, deficit ereditario del complemento, in particolare carenza di Cj, scleroderma e malattia celiaca.

b. Infezioni: epatite B, epatite C, endocardite batterica, shunt ventricolare (batterico) infetto, malaria, schistosoma e micoplasma.

c. Microangiopatie trombotiche croniche e recuperate.

d. Malattie da deposito paraproteico:

Macroglobulinemia di Waldenstrom, GN associata a crioglobulinemia di tipo I, glomerulopatia immunotattocida, catena leggera di immunoglobulina o malattia da deposizione a catena pesante, glomerulonefrite fibrillare.

e. Neoplasie maligne:

Linfoma, leucemia, carcinoma.

Ipocomplementemia in MPGN:

Le vie classiche e alternative dell'attivazione del complemento sono descritte in. L'ipocomplementemia è un reperto caratteristico in tutti e tre i tipi di MPGN idiopatico. Circa il 75% dei pazienti con MPGN presenta bassi livelli di C3.

Tre anticorpi nefritici sono descritti in MPGN. Le ragioni per lo sviluppo di questi anticorpi non sono note. Questi anticorpi possono essere responsabili dell'ipocomplementemia in MPGN.

1. Fattore nefritico del pathway classico (NFc o C4NeF):

NFc stabilizza il classico pathway C3 convertase (C4b2a). NFc non causa la conversione C3 a meno che la produzione di C4b2a stia andando.

2. Fattore nefritico del circuito di amplificazione (NFa o C3NEF):

NFa è un autoanticorpo di C3bBb. Il legame tra NFa e CSbBb stabilizza il complesso e impedisce il suo degrado dai suoi normali inattivatori; di conseguenza, il sistema di complemento viene attivato con il consumo cronico di C3, con conseguente basso livello di C3.

3. Fattore nefritico della via terminale (NFt): NFt stabilizza la via alternativa C3 / C5 convertasi e porta all'attivazione di C3.

MPGN tipo 1:

Circa il 33% dei pazienti con MPGN di tipo 1 ha CIC. I depositi di complessi immunitari si trovano nel mesangio e nello spazio subendoteliale. I complessi immuni depositati nel glomerulo possono innescare l'attivazione del complemento con conseguente afflusso di cellule infiammatorie; e le citochine rilasciate dalle cellule infiammatorie possono portare alla proliferazione mesangiale ed endoteliale. Il fattore nefritico della via classica (NFc) si trova in circa il 15% dei pazienti.

L'NFc stabilizza il classico pathway C3 convertase e porta all'attivazione di C3. Tuttavia, il ruolo di NFc nella patogenesi del MPGN di tipo I non è noto. L'attivazione del complemento con conseguente ipocomplementemia può causare una clearance difettosa dei CIC. Approssimativamente, il 20 percento dei pazienti ha il fattore nefritico della via terminale.

MPGN tipo II:

L'MPGN di tipo II è anche noto come malattia da deposito denso. Il segno distintivo del MPGN di tipo II è la presenza di depositi densi di elettroni all'interno del GBM e di altre membrane di base renale (mostrate da EM) che colorano per C3, ma immunoglobuline poco o nulla. L'MPGN di tipo II è una malattia sistemica come evidenziato da depositi densi nel rene, sinusoidi splenici e membrana di Bruch della retina. Questa malattia ha un'alta incidenza di recidiva negli trapianti renali. La composizione chimica dei depositi densi non è nota. Le CIC non sono osservate nel MPGN di tipo II.

Il fattore nefritico del circuito di amplificazione (NFa) è presente nell'80% dei pazienti con MPGN di tipo II. NFa stabilizza la via di conversione alternativa e porta all'attivazione del complemento e al consumo cronico di C3.

La distrofia lipidica parziale (PLD) è comunemente associata a MPGN di tipo II e alla presenza di NFa.

Gli adipociti producono adipsina (l'adipsina è identica al fattore di complemento D e attiva C3bBb). La NFa causa la lisi degli adipositi. L'atrofia del grasso colpisce solitamente l'arto superiore, il tronco e la faccia.

MPGN tipo III:

I depositi granulari in MPGN tipo III contengono C3, C5 e properdin, che indicano l'attivazione della via alternativa del complemento. Le CIC non sembrano avere un ruolo nella patogenesi del MPGN di tipo III. Il fattore nefritico della via terminale (NFt) è presente nel 60-80% dei pazienti con MPGN di tipo III. NFt stabilizza la via di conversione C3 / C5 alternativa e attiva anche i componenti del complemento terminale che formano il complesso C5b-C9 (attacco di membrana).

L'MPGN di tipo I con sindrome nefrosica è una malattia progressiva con il 50% dei pazienti che sviluppano ESRD dopo 10 anni. L'MPGN di tipo II è generalmente più aggressivo del MPGN di tipo I e ha un tempo di sopravvivenza renale mediano di 5-12 anni.

Caratteristiche cliniche:

I pazienti con MPGN possono presentarsi con proteinuria asintomatica ed ematuria rilevati a urinanalisi di routine, sindrome nefrosica, sindrome nefritica acuta, episodi ricorrenti di ematuria macroscopica o azotemia.

io. Circa l'80% dei pazienti presenta ipertensione alla presentazione iniziale.

ii. Un reperto di drusen in un paziente con GN cronico suggerisce MPGN di tipo II (Drusen sono depositi giallastri di materiale extracellulare che si trovano tra la membrana basale dell'epitelio pigmentato retinico e la zona collagena interna della membrana di Bruch).

Studi di laboratorio:

io. Analisi delle urine:

Ematuria con globuli rossi dismorfici, calchi di RBC; proteinuria; la diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare è stata osservata nel 20-50% dei pazienti.

ii. Profilo del complemento:

un. MPGN tipo I:

I livelli di C3 sono bassi in circa il 50% dei pazienti. Evidenza dell'attivazione del classico percorso del complemento (basso C4, C2, C1q, C3) I componenti del complemento terminale C5, C8 e C9 possono essere bassi o entro il range normale. Possono essere presenti NFc (C4NeF) o NFt.

b. MPGN tipo II:

Livelli di C3 bassi nel 70-80% dei pazienti

Componenti del complemento precoce e terminale entro il range normale.

NFa (C3NeF) è presente in oltre il 70% dei pazienti. - MPGN tipo III:

I livelli di C3 sono diminuiti nel 50% dei pazienti. I componenti del complemento terminale sono bassi, specialmente se C3 è marcatamente diminuito. I livelli di Clq e C4 rientrano nell'intervallo di riferimento NFa è assente, ma NFt è presente nel 60-80% dei casi.

I titoli ASO possono essere elevati in più del 50 percento dei pazienti alla presentazione.

iii. La biopsia renale è necessaria per ottenere una diagnosi di MPGN.

MPGN tipo I:

La nuova membrana basale irregolare si forma intorno ai depositi sub-endoteliali e alle proiezioni mesangiali, producendo un aspetto di tracciato del tram sulla microscopia ottica. La microscopia ad immunofluorescenza mostra depositi di C3 granulari prominenti nelle pareti dei capillari, con depositi C3 mesangiali variabili.

Componenti precoci del complemento, IgG e meno comunemente IgM possono essere trovati con una distribuzione simile a C3. EM: La presenza di depositi densi di elettroni nei siti subendoteliali è caratteristica del tipo MPGN I. Possono anche essere presenti depositi mesiali e occasionali sub-epiteliali.

MPGN tipo 11:

La membrana basale del glomerulo. Capsula Bowman, tubuli e capillari tubolari sono ispessiti. La membrana basale ha un aspetto irregolare del nastro con macchie speciali (macchie PAS). La microscopia ad immunofluorescenza rivela la deposizione di C3 in un modello irregolare nelle membrane basali su entrambi i lati ma non all'interno dei depositi densi o in forme di anelli nodulari nel mesangio. I depositi di immunoglobuline sono assenti o scarsi nel glomerulo.

EM:

La membrana basale è addensata da depositi densi di elettroni discontinui e amorfi che risiedono nello strato denso di lamina. Si possono anche osservare depositi densi mesangiali e sub-epiteliali.

MPGN tipo IB:

L'immunofluorescenza mostra deposizione granulare di C3, C5, properdina, IgG e IgM, prevalentemente nelle pareti dei capillari. EM: si osservano depositi sub-epiteliali, sub-endoteliali e mesangiali. La membrana basale ha un aspetto laminato complesso.

Trattamento:

Il trattamento ottimale per MPGN idiopatico non è stato definito chiaramente. Non sono disponibili marcatori sierologici per valutare l'attività della malattia. Immunosoppressione, aspirina e dipiridamolo per inibire la lesione piastrinica, anticoagulanti per minimizzare la deposizione di fibrina glomerulare, farmaci antiinfiammatori steroidei e non steroidei per inibire l'infiammazione sono le misure generali di trattamento. Tuttavia, queste misure hanno benefici minimi e sono associate a gravi effetti collaterali. I corticosteroidi sono efficaci nei bambini e la terapia antipiastrinica è utile negli adulti. Anche la causa sottostante dell'MPGN secondario dovrebbe essere trattata.

Glomerulopatia fibrillare-lmmunotactoidea:

La glomerulopatia fibrillare-immunotattocida è un'entità clinicopatologica emergente e rappresenta l'1% delle diagnosi nella maggior parte delle grandi serie di biopsie renali. L'eziologia della malattia non è nota.

io. Tutti i pazienti presentano proteinuria e> 50 percento hanno la sindrome nefrosica.

ii. La maggior parte dei pazienti ha anche ematuria, ipertensione e insufficienza renale.

L'aspetto microscopico leggero della biopsia renale varia dall'espansione mesangiale e dall'ispessimento della membrana basale con materiale PAS-positivo a GN proliferativo e crescentino. EM rivela che il materiale PAS-positivo è costituito da una disposizione casuale (glomerulopatia fibrillare) o da fasci organizzati (glomerulopatia immunotattocida) di microfibrille e microtubuli, la cui composizione non è chiara.

I pazienti con variante immunotattocida hanno un'aumentata incidenza di neoplasie linfoproliferative. La terapia efficace non è disponibile e molti pazienti passano all'ESRD da 1 a 10 anni.

Glomerulonefrite proliferativa mesangiale:

La biopsia renale dal 5 al 10% dei pazienti con sindrome nefrosica idiopatica rivela un aumento diffuso della cellularità glomerulare, principalmente a causa della proliferazione delle cellule mesangiali ed endoteliali e dell'infiltrazione da parte dei monociti. I risultati della microscopia immunofluorescente variano e includono IgG, IgA, IgM e / o depositi del complemento o non vi sono depositi immunitari. È possibile che questa entità sia un gruppo eterogeneo di malattie che include forme atipiche di MCD e FSGS e forme più lievi o risolutive di glomerulopatie immunocomplessi e pauci-immuni. Nonostante la terapia immunosoppressiva molti pazienti passano all'ESRD da 10 a 20 anni.

Nefropatia IgA:

L'ematuria glomerulare asintomatica è in gran parte dovuta alla nefropatia da IgA o alla membrana della base seminterrata (TIN) o alla sindrome di Alport. La nefropatia da immunoglobulina A (IgA) idiopatica (nefropatia di Berger) è stata descritta nel 1968 da Berger e Hinglais. La nefropatia da IgA è la GN primaria più comune nei paesi sviluppati. La nefropatia da IgA è una GN immuno-mediata, che può portare a insufficienza renale in un numero considerevole di pazienti.

La patogenesi della nefropatia da IgA non è nota. IgA, primarily IgAl accumulates in the renal mesangial cells and leads to cytokine release, mesangial cell proliferation, and activation of alternative pathway of complement. These events ultimately damage the glomerular filtration surface.

IgA nephropathy is classified into primary (or idiopathic) and secondary forms (associated with some other known conditions). Most IgA nephropathy cases are idiopathic and the cause of primary form is not known. Consistent HLA association with IgA nephropathy has not been reported and familial clustering of IgA nephropathy is rare.

The secondary form of IgA nephropathy is associated with some other known conditions (including HSP, celiac disease, chronic ulcerative colitis, cystic fibrosis, sarcoidosis, lung cancer, pancreas cancer, HIV, toxoplasmosis, cirrhosis, SLE, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, HBV, and Crohn's disease). In many of these conditions, glomerular IgA deposition occurs without inflammation, and it may be a clinically insignificant consequence of perturbed IgA homeostasis.

IgA nephropathy and Henoch-Schonlein purpura (HNP) nephropathy are similar with respect to mesangial IgA deposition, elevated serum IgA levels, and IgA containing CICs. However, both these conditions are clinically different.

io. HSP occurs mostly in young children (and rare in adults) and HSP nephropathy is an acute form of glomerulitis. The presence of ANCA in HSP is proposed as a distinguishing finding between IgA nephropathy and HSP nephropathy.

ii. Whereas, IgA nephropathy occurs primarily in older children and young adults and it is a chronic disorder, often leading to chronic renal failure.

Older children and young adults are predominantly affected by IgA nephropathy. There is an increased frequency of IgA nephropathy during the second and third decades of life. Men are more affected than women.

Caratteristiche cliniche:

The clinical presentation of IgA nephropathy varies from asymptomatic urinary abnormalities to acute renal failure.

io. Patients may present with asymptomatic microscopic urine abnormalities with one or more episodes of intermittent gross hematuria. The hematuria is often associated with upper respiratory tract infection (synpharyngitis), whereas, in poststreptococcal GN, the hematuria occurs 1 to 2 weeks after the pharyngeal infection. Blood pressure may be within normal range or elevated. Renal clearance function is within normal range or reduced.

ii. Patients may present with asymptomatic microscopic hematuria with or without mild proteinuria, hypertension, or reduced renal clearance function.

iii. Patients may present with acute nephritic features (heavy proteinuria, normal/low clearance, and normal or increased blood pressure).

iv. Patients may present with nephrotic syndrome.

v. Patients may present as an acute crescentic GN with oliguria, edema, and hypertension. Spontaneous remission has been reported in children and adults; some patients have a benign course; while others develop ESRD (15 to 20% at 10 years; 30 to 35% at 20 years).

Studi di laboratorio:

io. Urianalysis reveal hematuria, proteinuria, and leukocytes. RBCs and RBC casts are seen.

ii. Serum IgA levels are raised in patients with IgA nephropathy.

iii. Circulating IgA containing immune complexes are found.

iv. Anti-streptolysin (ASO) titer or streptozyme test.

v. Diagnosis of IgA nephropathy is made by renal biopsy study. The characteristic feature in light microscopic study is mesangial enlargement produced by hypercellularity and mesangial matrix increase. Immunofluorescent study reveals a predominantly mesangial IgA deposition. Mesangial IgG, IgM, C3, and properdin deposition may also be seen. EM reveals mesangial or perimesangial deposits with a distribution similar to immunofluorescence microscopy findings.

Trattamento:

The most appropriate treatment of IgA nephropathy is not known. Children with high risk of progressive disease are more likely to benefit from the treatment. Fish oil high in t5-3 fatty acids or antiplatelet agents such as dipyridamole is useful. Prophylactic antibiotic therapy and tonsillectomy may reduce the episodes and frequency of gross hematuria; however, the effects are questionable.

Corticosteroids may benefit some patients. ACE inhibitors reduce urinary protein and preserve renal function. Patients developing ESRD require dialysis or renal transplantation. Current immunosuppressive regimes do not prevent the recurrence of IgA nephropathy, which may cause graft loss. In patients with severe acute renal failure, plasmapheresis is used.

Glomerulopathy-Associated with Systemic Diseases:

There are a number of multisystem diseases in which the glomeruli are affected. The glomerular injury in the multisystem disease may be a dominant feature of the disease or relatively benign and clinically insignificant, being overshadowed by the involvement of other organs. The glomerulopathy associated with mutisystem disease are called secondary glomerulopathies.

Systemic Lupus Erythematosus:

SLE is an autoimmune disease with production of autoantibodies to a number of self-antigens. Renal functions are affected in 40 to 85 percent of patients with SLE and the renal involvement varies from isolated abnormalities of the urinary sediment to fullblown nephritis or nephritic syndrome or chronic renal failure.

io. Circulating immune complexes are responsible for the renal injury in most of the patients with SLE.

ii. In patients with anti-phospholipid antibody syndrome thrombotic microangiopathy may be the dominant cause of renal dysfunction.

Renal biopsy from patients with SLE reveals different patterns of immune complex GN. The renal biopsy findings of SLE patients may not necessarily correlate with the clinical findings. (For example. In clinically silent lupus nephritis in which the urine analysis is normal, the renal biopsy demonstrates varying degrees of injury.)

The lupus nephritis has been categorized into six histological classifications by the WHO.

iii. Class I:

Patients usually don't have clinical renal disease. The light microscopy study of renal biopsy is normal. The immunofluorescence study of renal biopsy reveals occasional mesangial deposits. Patients belonging to class I usually don't have clinical renal disease.

iv. Class II (mesangial lupus nephritis):

The renal biopsy reveals prominent mesangial deposits of IgG, IgM, and C3 on immunofluorescence microscopy study and EM studies.

un. Class IIA:

The glomeruli are normal by light microscopy.

b. Class IIB:

Light microscopy of renal biopsy reveals mesangial hypercellularity.

c. Microscopic hematuria and moderate proteinuria (25 to 50% of cases) occur in SLE patents under the class II category. Nephrotic syndrome is not seen and renal survival is excellent (> 90% at 5 years).

v. Class III:

Focal segmental proliferative lupus nephritis with necrosis or sclerosis affecting fewer than 50 percent of glomeruli. GFR is impaired in 15 to 25 percent of patients and one-third of patients have nephrotic syndrome.

VI. Class IV (Diffuse proliferative lupus nephritis):

Most glomeruli show cell proliferation, often with crescent formation in light microscopy study. Other light microscopic features include fibrinoid necrosis, and 'wire-loops', which are caused by basement membrane thickening and mesangial interposition between basement membrane and endothelial cells. Immunofluorescence study shows IgG, IgM, IgA, and C3 deposits and the crescents stain for fibrin. EM reveals numerous immune deposits in mesangial, subepithelial, and subendothelial locations. Tubulo- reticular structures are frequently seen in endothelail cell. EM may reveal curvilinear parallel arrays of microfibrils with 'thumb printing' similar to those seen in cryoglobulinemia. 50 percent of patients with class II disease have nephrotic syndrome and renal insufficiency. Diffuse proliferative lupus nephritis is the most aggressive renal lesion in SLE and 30 percent of these patients progress to terminal renal failure.

vii. Class V:

Is called membranous lupus nephritis because it has similarities with idiopathic membranous glomerulopathy. Light microscopy reveals thickening of GBM. EM reveals predominant subepithelial deposits apart from subendothelial and mesangial deposits. Approximately 90 percent of patients present with nephrotic syndrome, but significant impairment of GFR is relatively unusual.

viii. Class VI is characterized by diffuse glomerulosclerosis and advanced tubulointerstitial disease. Class VI probably represents the end stages of proliferative lupus nephritis. Class VI patients are often hypertensive, may have nephrotic syndrome, and the GFR is usually impaired.

Tubulointerstitial changes (such as active infiltration by inflammatory cells, tubular atrophy, and interstitial fibrosis) are seen to varying degrees in lupus nephritis and are more severe in class III and class IV, especially in patients with long-standing disease.

In patients with SLE, the renal histologic transformation from one class to another is relatively frequent.

ix. Class III often progresses to class IV spontaneously.

X. After treatment, class IV can transform to class II or class V.

A semiquantiative analysis can be made by using a variety of features of renal biopsy and scored 0 to 3+, an index for disease activity and chronicity. These indices have been useful in predicting response to therapy and renal prognosis in some, but not all studies.

The following serologic abnormalities are seen in patients with lupus nephritis:

xi. Hypocomplementemia is detected in 75 to 90 percent of pafients with SLE. Hypocomplementemia is most striking in patients with diffuse proliferative GN.

xii. ANAs are detected in 95 to 99 percent of patients with SLE and the ANAs titer tend to fall with treatment.

xiii. Changes in anti-ddDNA-antibody titers correlate with lupus nephritis activity (Almost all the patients on procainamide and 65 percent of patients on hydralazine develop ANAs; but, overt lupus, including nephritis occurs in less than 10 percent of these patients; however, anti-dsDNA antibodies are not usually detected in these patients).

xiv. Anti-Sm (17 to 30%), anti-RNP, anti-Ro (35%), anti- La (15%), are detected in patients with SLE.

xv. 70 percent of SLE patients and 95 percent of drug- induced lupus patients have anti-histone antibodies.

Treatment of lupus nephritis is a controversial subject. Treatment is largely based on the histological class and disease activity. Correlation between clinical features (such as urinalysis, serum creatinine) and histologic classes are relatively poor. Treatment is not indicted for class I and most cases of class II lupus nephritis, because these histologic patterns suggest an excellent prognosis, (100% and > 95% at 5 year to 10 year survival rates, respectively).

Glucocorticoides and cyclophosphamide are the mainstay of therapy for patients with class III and class IV lupus nephritis. Despite maximal immunosuppression therapy, about 20 percent of aggressive lupus nephritis patients develop ESRD and dialysis is needed. After renal transplantation, recurrence of nephritis and systemic flares are very uncommon. Allograft survival rates in SLE patients are comparable to those in patients with other causes of ESRD.

Anti-phospholipid Antibody Syndrome:

Patients with anti-phospholipid antibody syndrome can develop a variable degree of renal impairment due to thrombotic microangiopathy. The thrombotic microangiopathy affects the glomerular capillaries and cause intravascular microthrombi and swelling of endothelial cells, arterioles, and interlobar arteries. Uncontrolled reports suggest that plasmapheresis is beneficial in the setting of acute renal failure secondary to thrombotic microangiopathy.

Rheumatoid Arthritis:

Direct involvement of kidney in patients with rheumatoid arthritis is rare. Glomerulopathy in RA is usually secondary to amyloid A (AA) amyloidosis or side effects of drugs used to treat RA.

io. 10 to 20 percent of patients with RA develop AA amyloidosis. 3 to 10 percent of these patients have clinical evidence of renal involvement and develop nephrotic syndrome and renal insufficiency. Amyloidosis is more frequent in patients with long standing disease duration (> 10 years) with circulating RF, and with destructive arthropathy. Mesangial proliferative GN and basement membrane thickening by subepithelial immune deposits may occur.

ii. Gold and penicillamine therapy may cause nephrotic syndrome by inducing membranous glomerulopathy. NSAIDs can cause nephrotic syndrome by inducing minimal change nephropathy, usually in association with acute interstitial nephritis.

Gloivierular Deposition Diseases:

Abnormal proteins can deposit in the glomeruli and can cause diseases. The glomerular deposition diseases include amyloidosis, light chain deposition disease, heavy chain deposition disease, cryoglobulinemia, and fibrillary- immunotactoid GN.

Amyloidosis:

Kidneys are involved in AL and AA amyloidosis, whereas renal involvement by other forms of amyloidosis is very rare.

The clinical correlate of glomerular amyloid deposition is nephrotic range proteinuria. Furthermore, over 50 percent patients have impaired GFR at diagnosis.

io. 20 to 25 percent of patients present with hypertension.

ii. A minority of patients present with renal failure due to amyloid deposition in the renal vasculature or with Fanconi's syndrome, nephritogenic diabetes insipidus, or renal tubular acidosis due to tubulo- interstitial involvement.

Immunofluorescence microscopy reveals usually weakly positive light chains because amyloid fibrils are usually derived from the variable region of light chains.

Most patients with renal involvement by AL amyliodosis develop ESRD within 2 to 5 years. Some success has been reported with combined melphalan and prednisone therapy. Eradication of underlying disease in AA amyloidodis may lead to remission. Recurrence of amyloidosis in the allograft is common but rarely leads to graft loss.

Light Chain-Associated Diseases:

Dr. Thomas Watson, a general practitioner observed some unusual properties in the urine of a patient whose death was certified as “atrophy from albuminuria” and whose autopsy revealed “softness of bones”.

He wrote a letter to Dr. Henry Bence Jones on November 1, 1845:

“….. The tube contains urine of very high specific gravity. When boiled, it becomes slightly opaque. On addition of nitric acid, it effervesces, assumes a reddish hue, and becomes quite clear, but as it colds, assumes the consistency and appearance which you see. Heat reliquifies it. What is it?” Since the initial report, the term Bence Jones protein is used to a urinary protein that becomes precipitated approximately at 56°C and redissolves when heated further to 100°C. The Bence Jones protein represents a homogeneous population of immunoglobulin light chains of either kappa or lambda type and is the product of a presumed single clone of plasma cells.

The light chains are filtered by the glomerulus. The filtered light chains are reabsorbed by the proximal tubular cells and catabolized by the lysosomal enzymes of the proximal renal tubular cells. Light chains appear in urine when there is markedly increased production of light chains and the ability of the proximal tubules to reabsorb the light chains is exceeded or when the proximal tubular cells are damaged.

A discrepancy between the urine dipstick test for protein and the findings from 24 hour urine protein excretion suggest the possibility of light chain proteinuria (Dipstick methods detect only albumin and they don't detect globulins). Therefore, the sulphosalicilic acid (SSA) test for urine protein should be performed to detect the light chain proteins in urine. Urine Immunoelectrophoresis using anti kappa and anti lambda sera identify the presence and nature of the light chains in urine.

The light chain polypeptides have a MW of 22, 000 KD. The kappa light chains usually occur as monomers (MW 22, 000) and hence are small enough to be filtered through the glomerulus. But lambda light chains usually exist as dimers (MW 44, 000) and hence are less likely to be filtered and appear in urine. [At times, the light chains may exist as tetramers (MW 88, 000), in which case, they are not filtered by the glomerulus and don't appear in the urine. Such patients may have light chain protinemia without light chain proteinuria.]

An individual with light chain proteinuria may live without any symptoms or the light chains may damage the kidney and cause proximal tubular dysfunction, light chain deposition disease (LCDD), cast nephropathy, AL amyloidosis, acute renal failure, or chronic renal failure.

io. Proximal tubular dysfunction (Fanconi syndrome):

Fanconi syndrome is a generalized dysfunction of the proximal renal tubule. Fanconi syndrome may occur as a hereditary disorder (in children) or as an acquired form in adults. Acquired form in adults is usually associated with paraproteinemias. Increased concentration of light chains exerts a toxic effect on renal tubular functions. Depending on the site of toxic effects, it may result in Fanconi syndrome or distal renal tubular acidosis, or nephrogenic diabetes insipidus.

ii. Cast nephropathy (myeloma kidney):

About 50 percent of multiple myeloma patients die of renal failure. Myeloma kidney is one of the causes of renal failure in multiple myeloma. Protein casts obstructing the distal tubules and collecting tubules are observed in myeloma kidney.

iii. Light chain deposition disease (LCDD):

90 percent of patients with LCDD have renal involvement. Nephrotic syndrome and renal impairment are the usual presenting features. 20 percent of patients have microscopic hematuria. Renal biopsy shows a ribbonlike thickening of the renal tubular basement membrane due to light chain deposition. Immunofluorescence microscopy reveals deposition of monoclonal light chains. LCDD associated with multiple myeloma has a poor prognosis and the patients rapidly progress to ESRD.

Waldenstrom's Macroglobulinemia:

The hyperviscosity syndrome of Waldenstrom's macroglobulinemia may compromise the renal blood flow and GFR. Direct renal involvement is rare; yet, large amorphous deposits of eosinophilic material may occur in the glomerular capillaries.

Renal Involvement in Infectious Diseases:

HIV-Associated Nephropathy:

Renal disease is relatively a common complication in patients with HIV infection. Renal disease can arise either from the direct HIV infection of kidneys or from the side-effects of drugs used to treat the HIV infection. Patients with HIV infection are at risk for developing prerenal azotemia due to volume depletion resulting from salt wasting, poor nutrition, nausea, or vomiting.

The term HIV-associated nephropathy (HIVAN; formerly known as AIDS-associated nephropathy) consists of the following five features:

1. Proteinuria

2. Azotemia

3. Normal-to-large kidneys on ultrascan imaging.

4. Normal blood pressure.

5. Focal segmental glomerulosclerosis in renal biopsy. In situ hybridization and polymerase chain reaction

(PGR) assays detect HIV-1 DNA and mRNA, which suggest that renal glomerular and tubular epithelial cells are productively infected by HIV-1. But the mechanism of renal damage in HIVAN is not known. Light microscopic findings of renal biopsy tissue are diagnostic in most cases; the glomerular capillary tuft is collapsed and may be segmentally or globally sclerosed; visceral epithelial cells are hypertrophied and form a characteristic pseudocrescent in the Bowman space.

Tubulointerstitial scarring, atrophy, and marked dilatation of the tubules (microcystic dilatation) are usually present. IFM reveals positive staining for albumin and IgG in the epithelial cells, and IgM, C3, and, occasionally IgA in the mesangial or sclerotic areas. EM shows wrinkling of the basement membrane, epithelial cell proliferation, and focal foot process effacement. Tubuloreticular structures in the glomerular endothelial cells consisting of ribonucleoprotein and membrane is highly predictive of HIVAN.

HIVAN accounts for 10 percent of new ESRD cases in US and most patients with HIVAN are young black males. The male to female ratio of HIVAN is 10:1 and the mean age of persons with HIVAN is 33 years.

HIV patients present with a nephrotic syndrome consisting of nephrotic-range proteinuria (> 3.5 gm/dl), azotemia, and hypoalbuminemia. The CD ⁴ count is usually below 200 cells/^.l. Patients with HIVAN are not usually hypertensive, even in the face of renal insufficiency. The urinalysis reveals proteinuria, microhematuria, leukocytes, hyaline casts, and oval fat bodies, but no cellular casts. Serum complement levels are normal. Renal biopsy is required to differentiate HIVAN from other forms of renal diseases (such as immune complex GN, IgA nephritis). The renal biopsy is usually obtained if the daily protein excretion is greater than 1 gram.

Patients with HIVAN rapidly progress to renal failure and ESRD, leading to death. However, treatment with HAART has changed the natural course of HIV disease and retarded the progression of renal disease. HIVAN should be considered in patients who are seropositive for HIV with proteinuria.

Hepatitis B Virus:

The glomerular lesions associated with hepatitis B virus (HBV) infection (Ghapter 34) include membranous glomerulopathy, MPGN, IgA nephropathy, essential mixed cryoglobulinemia, and polyarteritis nodosa. In Asia and Africa 80 to 100 percent of children and 30 to 45 percent of adults with membranous glomerulopathy have HBsAg in their circulation. HBV antigens have been identified in the renal immune deposits.

io. HBV antigens might have been planted in the glomerulus and subsequently, circulating HBV antibodies bind to the HBV antigens and form in-situ immune complexes in the glomerulus.

ii. Circulating immune complexes containing HBV antigen might have been deposited in the glomerulus. The patients present with nephrotic syndrome and microscopic hematuria. Hypertension and renal impairment are rare. Ghronic persistent or chronic active hepatitis is the most common associated hepatic lesion. Children with HBV-associated membranous glomerulonephritis have a good prognosis and almost two thirds enter spontaneous remission within 3 years. However, 30 percent of adults develop progressive renal failure within 5 years.

Steroids and cytotoxic drugs are contraindicated, since they may lead to increased viral replication and worsen the liver disease. IFNα may reduce proteinuria and stabilize renal functions in patients with progressive disease.

Hepatitis C Virus:

Approximately 30 percent of patients with chronic HGV infection have abnormal urinary sediment. Hepatitis C virus (HGV) should be considered in all patients with cryoglobulinemic proliferative glomerulopathy, MPGN, and membranous glomerulopathy. HGV infection accounts for 10 to 20 percent of type 1 MPGN and is a major cause of essential mixed cryoglobulinemia.

io. Most patients with HCV present with nephrotic syndrome and microscopic hematuria; they may have red blood cell casts in the urine.

ii. Liver function tests are usually abnormal.

iii. C3 levels are decreased.

iv. Patients are positive for anti-HCV antibodies and viral RNA is detectable in blood and cryoglobulins.

v. Renal biopsy reveals MPGN type I, and IgG, IgM, C3, and / or cryoglobulin deposits.

IFNα therapy clears antigenemia, lower cryoglobulin levels, and stabilizes the renal disease. But after discontinuation of therapy, relapse usually occurs.

Nonstreptococcal Infections Associated witli Glomerulonephritis:

The renal glomeruli may be affected during infections by the following mechanisms.

1. Circulating infectious agent-antibody complexes (circulating immune complexes) deposit in the glomerulus and activate the complement proteins, which in turn lead to the accumulation of leukocytes and platelets within the glomeruli and result in inflammation.

2. The infectious agents planted in the glomeruli may bind to circulating antibodies specific to the infectious agent and form in situ immune complexes; and, consequently, complement is activated, which in turn lead to inflammation.

3. The infection in an individual may lead to an autoimmune reaction against the glomerular antigens. The clinical presentation of infections associated with glomerulonephritis may vary from asymptomatic hematuria to full blown acute nephritic syndrome consisting of proteinuria, edema, hypertension, and renal failure.

Acute immune complex GN can occur in bacterial, viral, fungal, and parasitic infections.

io. Diffuse proliferative immune complex GN is a well known complication of acute and subacute bacterial endocarditis and it is usually associated with hypocomplementemia. Eradication of cardiac lesion leads to the restoration of glomerular lesions.

ii. Shunt nephritis is a syndrome characterized by immune complex GN secondary to infection of ventricular shunts in hydrocephalus children. The most common bacteria of involved in shunt nephritis are coagulase negative staphylococcus.

Table 35.1: Infections causing glomerulonepliritis

Bacteria:

Subacute bacterial endocarditis (Staphylococcus aureus is the most common bacteria), bacterial shunt infections, bacterial visceral (abdominal, pulmonary, retroperitoneal) abscesses, sepsis. Salmonella typhi, secondary syphilis (Treponema pallidum), meningococcemia, methicillin- resistant Staphylococcus aureus (MRSA).

Virus:

Hepatitis B virus. Hepatitis C virus, HIV, cytomegalovirus, parvovirus B19, hanta virus, mumps virus, measles virus, varicalla virus, ECHO viruses, Coxsakie virus.

Parasites:

Malarial parasites. Schistosomes, Leishmanial organisms, filarial worms. Toxoplasma gondii, Echinococcus granulosus

Fungo:

Aspergillus Postinfection glomerulonepritis that may occur during infections are given in Table 35.1.

Antitubular Basement Membrane Nephritis:

Primary antitubular basement membrane (anti-TBM) nephritis is an exceedingly rare disease with only few reports from the world literature. In 50 to 70 percent of patients, anti-TBM antibodies were demonstrated. Immunofluorescence staining of renal biopsy tissue revealed linear deposits of IgG in the TBM. Light microscopy finding was tubular epithelial injury with a mixed chronic inflammatory infiltrates.

Secondary forms of anti-TBM nephritis are mostly associated with anti- GBM nephritis.

T Lymphocyte-Mediated Tubulointerstitial Nephritis:

T lymphocyte-mediated tubulointerstitial nephritis may occur in the following conditions.

io. Infections (bacterial, mycobacterial, viral, and fungal infections)

ii. Drug-induced

iii. Allograft rejection

iv. sarcoidosi

Depending on the condition, the clinical presentation of T lymphocyte-mediated tubulointerstitial disease varies. In most of the cases, renal failure ensures. Light microscopy study of renal biopsy tissue shows interstitial inflammatory infiltrates. Immunofluorescenece and EM studies are not greatly helpful. Special stains and immunoperoxidase methods to identify infectious organisms may be helpful.