Distruzione immunitaria piastrinica mediata da trombocitopenia
La distruzione delle piastrine immunologiche attraverso la trombocitopenia mediata!
Il sistema emostatico consiste di piastrine, fattori di coagulazione e cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni.
In circostanze normali, le cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni resistono all'interazione con piastrine e fattori di coagulazione e pertanto non si verifica trombosi. Quando la continuità endoteliale viene interrotta, la matrice sottostante viene esposta portando a una serie coordinata di eventi che risulta nella sigillatura del difetto (emostasi primaria).
Le piastrine svolgono un ruolo importante nell'emostasi primaria interagendo con il fattore di von Willebrand legato all'endotelio (vWf) attraverso il complesso della glicoproteina lb della membrana piastrinica. Le piastrine interagiscono tra loro per formare un aggregato.
L'interazione piastrinica-piastrinica (aggregazione piastrinica) è mediata dal complesso piastrinico della glicoproteina (GPIIb / IIIA) sulla superficie delle membrane piastriniche. Il complesso GPIIb / IIIA sulle piastrine a riposo non è in grado di legare la vWf o il fibrinogeno. L'attivazione delle piastrine consente il legame di queste glicoproteine e porta al colaggio delle piastrine adiacenti; e la morfologia delle piastrine cambia radicalmente da disco a sfere spinose.
Esistono due tipi unici di granuli all'interno delle piastrine, i granuli alfa e i granuli densi. I granuli contengono i fattori proaggregativi come adenosina 5'-difosfato (ADP), calcio e fibrinogeno. Durante l'attivazione piastrinica, i granuli vengono rilasciati dalle piastrine.
Dopo l'attivazione, le piastrine rilasciano i fattori proaggregativi e sintetizzano il trombossano A2. I fattori proaggregativi e il trombossano A2 favoriscono la partecipazione di altri fattori all'ampliamento del tappo emostatico.
Oltre a queste azioni, l'attivazione delle piastrine conduce al movimento di fosfolipidi caricati negativamente dal lembo interno al foglio esterno del doppio strato della membrana piastrinica. Questa superficie negativa fornisce siti di legame per enzimi e cofattori del sistema di coagulazione, con conseguente formazione di un coagulo (emostasi secondaria).
Il tappo emostatico iniziale è costituito principalmente da piastrine ed è ulteriormente stabilizzato da una rete di fibrina generata nell'emostasi secondaria. L'arresto di sanguinamento in una ferita superficiale (il tempo di sanguinamento della ferita) risulta, quasi esclusivamente dalla spina emostatica primaria.
I disturbi piastrinici portano a difetti nell'emostasi primaria. I segni e i sintomi dei disordini piastrinici sono diversi da quelli delle deficienze del fattore di coagulazione (disturbi dell'emostasi secondaria). I disordini emostatici primari sono caratterizzati da tempo di sanguinamento prolungato, petecchie e porpora.
D'altra parte, i difetti emostatici secondari mostrano un sanguinamento profondo ritardato (ad es. Muscoli e articolazioni) e il caratteristico riscontro di emartro. L'emartro e gli ematomi muscolari non sono presenti nei disturbi emostatici primari. I disturbi piastrinici possono essere una diminuzione del numero di piastrine (trombocitopenia) o un difetto nella funzione piastrinica.
La trombocitopenia può essere causata da uno dei seguenti meccanismi:
1. Diminuzione della produzione di piastrine nel midollo osseo.
2. Aumento del sequestro splenico delle piastrine.
3. Aumento della distruzione delle piastrine.
Sequestro splenico di piastrine:
Le piastrine sono prodotte dalla frammentazione dei megacariociti nel midollo osseo. Circa un terzo delle piastrine rilasciate dal midollo osseo vengono sequestrate nella milza, mentre gli altri due terzi circolano per 7-10 giorni e quindi rimossi dai fagociti.
La conta piastrinica normale nel sangue periferico è compresa tra 150.000 e 450.000 / μ1. Poiché un terzo delle piastrine prodotte dal midollo osseo viene sequestrato nella milza, la splenectomia aumenterà il numero delle piastrine del 30%.
Quando la milza si allarga, aumenta anche il numero di piastrine sequestrate e, di conseguenza, diminuisce il conteggio delle piastrine. Le cause più comuni di splenomegalia sono ipertensione portale secondaria a malattia epatica e infiltrazione splenica con cellule tumorali in mieloproliferativi o disordini linfoproliferativi. I pazienti con trombocitopenia immunologica di solito non hanno splenomegalia e hanno un numero maggiore di megacariociti del midollo osseo.
L'esame del midollo osseo non è necessario nella maggior parte dei casi di disturbi piastrinici. La presenza isolata di piastrine di grandi dimensioni nel sangue periferico, in assenza di altri segni di disfunzioni del midollo osseo, è indicativa di attività normale. L'esame del midollo osseo è necessario in pazienti con un decorso atipico, splenomegalia e in pazienti che sono pianificati per la splenectomia.
Trombocitopenia mediata dalla distruzione delle piastrine immunologiche:
1. Porpora trombocitopenica autoimmune
un. Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)
b. Trombocitopenia autoimmune secondaria
2. trombocitopenia alloimmune
un. Porpora post-trasfusionale
b. Trombocitopenia alloimmune neonatale.
3. trombocitopenia immuno-mediata farmaco-indotta.
1. Porpora trombocitopenica autoimmune:
La porpora trombocitopenica autoimmune è una condizione in cui le piastrine subiscono la distruzione come risultato di autoanticorpi o deposizione di immunocomplessi sulle membrane piastriniche; milza (e meno comunemente il fegato) sono i siti di distruzione delle piastrine.
io. Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP) è il termine usato quando i fattori eziologici per il disturbo sono sconosciuti.
ii. Quando il disturbo di base (come la malignità) è responsabile della formazione di anticorpi piastrinici o di immunocomplessi, è noto come trombocitopenia autoimmune secondaria.
Le analisi cliniche attualmente disponibili per gli anticorpi associati alle piastrine o gli anticorpi anti-piastrine sierici / i complessi immunitari non sono sensibili o sufficientemente specifici per l'uso clinico di routine. Pertanto, la diagnosi di trombocitopenia autoimmune è fatta per esclusione.
La porpora trombocitopenica autoimmune è una delle più comuni malattie autoimmuni. Gli anticorpi anti-piastrine sono diretti contro il complesso di glicoproteina Ilb / IIIA sulla superficie delle piastrine. Le piastrine rivestite di anticorpi sono intrappolate da macrofagi splenici e distrutte. I macrofagi intrappolano le piastrine (rivestite con imunoglobuline e frammenti del complemento) attraverso i recettori Fc di IgG (Fc gamma RI, Fc gamma RII e Fc gamma RIII) e completano i recettori (CRl e CR3). Gli autoanticorpi della trombocitopenia autoimmune non inducono la lisi piastrinica mediata dal complemento.
La causa dello sviluppo degli anticorpi anti-piastrine non è nota. Gli anticorpi indotti contro i virus (dopo infezioni virali) possono avere reazioni crociate con piastrine. Gli anticorpi antipiastrinici possono anche reagire con i megacariociti nel midollo osseo, con conseguente riduzione della produzione di piastrine (trombocitopenia inefficace).
iii. L'ITP si presenta come forma acuta autolimitante nei bambini.
iv. La ITP si presenta come una forma cronica negli adulti (e raramente nei bambini)
v. ITP si verifica raramente come manifestazione iniziale di SLE e altre malattie autoimmuni.
VI. L'HIV è spesso associato alla trombocitopenia immune negli adulti e nei bambini. La trombocitopenia può verificarsi durante la sindrome retrovirale acuta, in coincidenza con febbre, eruzione cutanea e mal di gola in pazienti con infezione da HIV. La trombocitopenia può essere una manifestazione di AID. Non di rado, la trombocitopenia segna l'inizio dell'infezione sintomatica da HIV, in particolare nelle persone che abusano di droghe.
un. ITP acuto:
ITP acuta si verifica quasi esclusivamente nei bambini. Nei bambini entrambi i sessi sono ugualmente colpiti e l'incidenza di picco si verifica tra 3 e 5 anni di età. La maggior parte dei bambini con ITP acuta ha una storia di infezione virale acuta antecedente.
L'insorgenza dei sintomi e dei segni clinici è improvvisa e dipende dalla conta piastrinica. Le petecchie e gli ecchimosi dopo un lieve trauma si verificano quando la conta piastrinica va da 20.000 a 50.000 / microlitro; quando la conta piastrinica è <10.000 / microlitri, si generano peticie generalizzate, ecchimosi e sanguinamento della mucosa; con una conta piastrinica inferiore a 2000 / μ1, si verificano ecchimosi diffuse, bolle emorragiche e emorragia retinica.
La presenza di linfoadenopatia o splenomegalia suggerisce altre cause secondarie di trombocitopenia piuttosto che di ITP.
Lo striscio di sangue periferico mostra un numero ridotto di piastrine. Spesso si osservano piastrine giganti nello striscio periferico. La trombocitopenia in un bambino altrimenti sano con globuli bianchi e globuli rossi normali è quasi dovuta all'ITP. È improbabile che la leucemia acuta si manifesti come trombocitopenia isolata senza alcuna anomalia nello striscio.
b. ITP cronico:
ITP cronica si verifica negli adulti (e raramente nei bambini) di età compresa tra 20 e 40 anni ed è più comune nelle donne. Come nella PTI acuta nei bambini, le manifestazioni emorragiche dipendono dal numero delle piastrine. Nell'ITP cronica, gli anticorpi sono diretti contro i complessi piastrinici GPIIb / IIIa o GPIb / IX glicoproteina (CP). Altri target dell'antigene piastrinico includono GPV, GPIa / IIa o GPIV.
Un numero di piastrine basso può essere il segno iniziale di SLE. I pazienti con ingrossamento del fegato o ingrossamento della milza o ingrossamento linfonodale o linfociti atipici devono essere sottoposti ad esame sierologico per virus dell'epatite, citomegalovirus, virus Epstein-barr, toxoplasma e HIV. La trombocitopenia può essere il primo segno dell'infezione da HIV o una complicanza dell'AIDS.
La diagnosi di ITP cronica viene effettuata escludendo altre cause di trombocitopenia. Gli strisci di sangue periferico vengono esaminati per escludere la porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o trombocitopenia spuria derivante dall'aggregazione. Spesso si osservano piastrine giganti nello striscio di sangue.
Studi di laboratorio:
Non esiste un singolo test di laboratorio o un reperto clinico per diagnosticare la ITP. ITP è una diagnosi di esclusione.
io. CBC:
La trombocitopenia isolata è il segno distintivo di ITP. La presenza di caratteristiche di anemia e / o neutropenia può indicare altre malattie.
ii. Striscio di sangue periferico:
La morfologia dei globuli rossi e dei globuli bianchi è normale.
Il numero di piastrine diminuisce. La morfologia delle piastrine è normale con un numero variabile di piastrine grandi. In alcuni pazienti con ITP possono essere presenti megatrombociti o piastrine da stress. Gli ammassi di piastrine nello striscio periferico da un sangue anti coagulato EDTA sono una prova di pseudotrombocitopenia. La diagnosi di trombocitopenia correlata all'EDTA è confermata da una conta piastrinica normale nel sangue con eparina e anti coagulato o nel campione di sangue coagulato con citrato.
iii. Prova per tempo di sanguinamento.
iv. Una conta piastrinica bassa può essere il riscontro iniziale di SLE o di disturbi ematologici primari. Pertanto, i pazienti con ITP cronica devono essere valutati per il LES mediante il test degli anticorpi antinucleari.
v. I pazienti con ingrossamento epatico o splenico, linfoadenopatia o linfociti atipici devono avere studi sierologici per virus dell'epatite, CMV, EBV, toxoplasma e HIV.
VI. Test degli anticorpi anti-piastrine:
Anticorpi anti-piastrine: sono stati descritti molti diversi dosaggi per gli anticorpi anti-piastrine. Ma la maggior parte dei test è macchinosa e non è disponibile per i test di routine. Le analisi anti-piastriniche eseguite in laboratori specializzati sono segnalate come sensibili e correlate al decorso clinico in pazienti con ITP.
Le piastrine normali contengono immunoglobuline e altre proteine del siero come l'albumina nei loro granuli alfa. La quantità di immunoglobulina nelle piastrine è direzionalmente proporzionale alla concentrazione di immunoglobulina nel sangue.
Durante l'attivazione e la secrezione delle piastrine, l'immunoglobulina piastrinica viene rilasciata insieme ad altre proteine alfa-granulose; e si presume che le immunoglobuline rilasciate si leghino alla superficie piastrinica. Pertanto, non è possibile utilizzare i saggi di immunoglobuline associate alle piastrine per la diagnosi di ITP (che è causata dal legame degli autoanticorpi con gli antigeni di superficie piastrinici).
vii. Midollo osseo:
L'esame del midollo osseo in pazienti con ITP mostra iperplasia megacariocitica. Nei pazienti trombocitopenici di età superiore ai 60 anni, è necessario un esame del midollo osseo per escludere una sindrome mielodisplastica o la leucemia. Prima della splenectomia, l'aspirazione del midollo osseo viene preparata per valutare il paziente per l'eventuale ipoplasia o fibrosi del midollo osseo.
Nei bambini non è richiesto l'esame del midollo osseo per diagnosticare la PTI acuta, tranne nei casi in cui si osservano reperti ematologici atipici (come cellule immature su striscio di sangue periferico o neutropenia persistente). L'insensibilità al trattamento standard dopo 6 mesi è un'indicazione per lo studio del midollo osseo.
Trattamento:
ITP acuto:
L'ITP acuto nei bambini è auto-limitato e quindi di solito non può richiedere un trattamento. Il trattamento è necessario principalmente per prevenire emorragie interne intracraniche o altre gravi. Quando la conta piastrinica scende al di sotto di 20.000 / μ1 il trattamento viene avviato da molti medici. Il trattamento con IVIg provoca un rapido aumento della conta piastrinica. Prednisone o metilprednisolone per via endovenosa sono efficaci, sebbene IVIg fornisca il recupero più rapido. In pazienti con imminenti steroidi per emorragia e IVIg possono essere usati insieme.
La somministrazione di immunoglobulina anti-D induce un lieve stato emolitico. Le Ig anti-D sono utili negli individui Rh positivi (ma non negli individui Rh negativi). Tuttavia, si verifica un'anemia lieve dose-dipendente e la risposta è limitata nei pazienti splenectomizzati.
Pochi bambini con ITP acuta non subiscono remissione spontanea e hanno un decorso cronico con remissioni e recidive simili alla ITP cronica ad esordio nell'età adulta. Questi pazienti sono trattati come ITP cronica negli adulti, tranne che la splenectomia deve essere evitata se possibile, poiché le remissioni spontanee si verificano frequentemente. La splenectomia nei bambini di età inferiore ai 6 anni è associata a grave sepsi da postsplenectomia.
L'American Society of Hematology raccomanda la splenectomia per i bambini solo se hanno una ITP di oltre 1 anno e il loro sanguinamento risulta nella conta piastrinica inferiore a 30.000 / μl. Prima della splenectomia, il bambino deve essere immunizzato con i vaccini Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae e ha anche bisogno di un regime antibiotico profilattico dopo splenectomia.
ITP cronico:
Molti medici trattano pazienti con ITP cronica, quando la conta piastrinica scende al di sotto di 50.000 / μ1. Gli steroidi vengono continuati fino a che la conta delle piastrine non raggiunge il livello normale e quindi gli steroidi si assottigliano in 4-6 settimane. Molti pazienti hanno frequenti ricadute e remissioni.
Se la terapia steroidea fallisce, può essere presa in considerazione la splenectomia. (La splenectomia rimuove alcuni dei siti di produzione di anticorpi antipiastrinici così come i siti di distruzione delle piastrine nella milza). Anche se non viene raggiunta la remissione completa, la conta piastrinica sarà più alta dopo la splenectomia. L'IVIg induce un aumento a breve termine della conta piastrinica, della durata di circa 2/3 settimane, sia nei pazienti che sono stati splenectomizzati sia nei pazienti che non sono stati splenectomizzati.
Il trattamento con immunoglobuline anti-D è efficace negli adulti, nei quali non è stata eseguita la splenectomia. Le Ig anti-D vengono utilizzate su base temporanea durante una crisi (ad es. Prima della splenectomia o di un intervento chirurgico maggiore). Nei pazienti con insufficienza dopo splenectomia, dovrebbe essere considerata la possibilità della presenza di milza accessoria. L'immunosoppressione con farmaci citotossici come l'azatioprina o la ciclofosfamide ha un valore limitato. La plasmaferesi e la proteina extracorporea Un adsorbimento è stato provato nei casi più gravi.
Gli autoanticorpi di ITP sono IgG e più della metà del normale pool di IgG si trova nello spazio vascolare extra. La plasmaferesi rimuove solo una quantità limitata di IgG nel sangue e pertanto la plasmaferesi ha un valore limitato nel trattamento.
La trasfusione di piastrine può essere necessaria per controllare il sanguinamento, ma non è raccomandata come profilassi. Le piastrine trasfuse hanno una durata minore e le trasfusioni ripetute delle piastrine possono portare a isoimmunizzazioni piastriniche.
Steroidi o splenectomia per il trattamento della trombocitopenia sintomatica in pazienti con infezione da HIV è più complessa perché queste misure possono aumentare la suscettibilità alle infezioni opportunistiche. La splenectomia è efficace nei pazienti con infezione da HIV prima dell'inizio degli AID sintomatici. La zidovudina e altri agenti antivirali usati per trattare l'infezione da HIV possono migliorare la conta piastrinica nei pazienti con trombocitopenia indotta da HIV.
Nuovi focolai splenici possono svilupparsi da cellule spleniche liberate al momento dell'intervento e causare l'insorgenza tardiva della trombocitopenia. La presenza di tessuto splenico in un individuo splenectomizzato viene rilevata dall'esame di corpi Howell-jolly nei globuli rossi in uno striscio di sangue periferico (i corpi di Howell-Jolly sono osservati nei globuli rossi di individui asplenici). La persistenza del tessuto splenico è confermata dalla scansione di radionuclidi.
Gravidanza:
La dose standard di Ig Ig per infusione endovenosa per ITP contiene concentrazioni di circa 10 volte di anti-D, ovvero la dose standard ante partum di Ig Rh intramuscolare per l'immunoprofilassi. L'effetto di Ig Ig endovenoso sul feto che è Rh (D) positivo non è noto. La causa più frequente di morte nella ITP è l'emorragia intracranica spontanea o incidente indotta, la cui conta piastrinica è inferiore a 10.000 / microlitro.
Trombocitopenia alloimmune:
1. Post trasfusione porpora
2. trombocitopenia alloimmune neonatale.
1. Post Trasfusion Purpura:
Glicoproteina piastrinica Ilb / IIIa è un importante antigene delle piastrine. La maggior parte degli individui ha l'amminoacido leucina a posizione 33 [(fosfolipasi A 1 o PLAl o alloantigene piastrinico umano (HPA) -la]. Circa l'1-3 percento degli umani ha l'amminoacido prolina in posizione 33 e gli omozigoti con prolina a la posizione 33 è definita fosfolipasi negativa (PLA negativa) o HPA-Ib o fosfolipasi A 2 (PLA2).
Quando il sangue prodotto dall'individuo PLA1 viene trasfuso in PLA2 individuale, l'individuo PLA2 produce anticorpi che reagiscono con HPA-la. Questi alloanticorpi distruggono le piastrine trasfuse e quelle del ricevente e portano a trombocitopenia grave, che può durare per diverse settimane e talvolta per diversi mesi. La porpora post-trasfusionale si sviluppa 10 giorni dopo una trasfusione.
La trombocitopenia risponde alla terapia con IVIg. Anche la terapia aggressiva di scambio plasmatico è efficace. I corticosteroidi non sembrano essere molto efficaci.
Oltre a HPA-la, anche altri antigeni piastrinici sono stati implicati nella porpora post-trasfusionale.
2. Trombocitopenia alloimmune neonatale:
La trombocitopenia alloimmune neonatale è la causa più comune di trombocitopenia ed è associata ad un alto tasso di mortalità. L'emorragia intracranica nel neonato è una complicanza grave. Come la malattia di Rhhesus (Rh), l'alloimmunizzazione materna contro antigeni piastrinici del feto provoca trombocitopenia alloimmune neonatale. Esiste un alto rischio di trombocitopenia alloimmune neonatale in gravidanze successive e tende a peggiorare con le gravidanze successive in modo simile alla malattia di Rh.
La maggior parte dei casi di trombocitopenia alloimmune neonatale si osserva nelle madri che sono PLA2 / PLA2. Occasionalmente, altri antigeni piastrinici possono essere responsabili della trombocitopenia neonatale. Le manifestazioni cliniche nel neonato comprendono petecchie generalizzate, ecchimosi, aumento del sanguinamento al momento della circoncisione o venopuntura o emorragia intracranica.
La trombocitopenia persiste per alcuni giorni fino a 3 settimane, se non trattata. La madre non ha una storia ostetrica significativa, la conta piastrinica materna è normale e non vi è alcuna storia presente o passata di ITP materna. Le piastrine IVIg e maternally compatibili sono usate per trattare i neonati. Le piastrine materne dovrebbero essere irradiate per evitare il trapianto contro la malattia ospite nel bambino. Gli steroidi non sono efficaci.
La donna che ha avuto una storia di trombocitopenia alloimmune neonatale nel suo bambino precedente deve essere indirizzata a uno specialista di medicina materno-fetale. Il feto può aver bisogno di trasfusione di piastrine mentre è in utero. Il parto cesareo è preferito per ridurre il rischio di emorragia intracranica del neonato secondaria a trauma occorso durante il parto.
Trombocitopenia indotta da farmaci:
Molti farmaci comuni inducono trombocitopenia. I farmaci possono indurre la trombocitopenia con diversi meccanismi. La maggior parte dei farmaci causa la distruzione delle piastrine immuno-mediata. La droga può agire come un aptene e formare coniugato di proteina piastrinica-farmaco, che induce lo sviluppo di anticorpi contro il coniugato della proteina piastrinica-farmaco. Questi anticorpi si legano alle piastrine e attivano le proteine del complemento e provocano la distruzione delle piastrine.
Un aumento della conta piastrinica dopo l'interruzione del farmaco suggerisce che il farmaco sia una possibile causa di trombocitopenia. La recidiva di trombocitopenia in seguito alla re-somministrazione dello stesso farmaco conferma il farmaco come causa di trombocitopenia. La maggior parte dei pazienti guarisce entro 7-10 giorni dopo la sospensione del farmaco e non richiede alcun trattamento. I pazienti con una conta piastrinica da <10.000 a 20.000 / μl presentano grave emorragia e possono aver bisogno di glucocorticoidi, plasmaferesi o trasfusione di piastrine. I pazienti devono essere istruiti per evitare il farmaco che ha causato la trombocitopenia.
Eparina e trombocitopenia:
Dal 10 al 15 percento dei pazienti trattati con dose terapeutica di eparina sviluppano trombocitopenia e possono avere sanguinamento grave o aggregazione piastrinica intravascolare e trombosi paradossa. La trombosi indotta da eparina (sindrome del coagulo bianco) può essere fatale se non trattata tempestivamente. I complessi di eparina-anticorpi possono legarsi alle piastrine e portare alla distruzione delle piastrine. L'eparina può anche causare l'agglutinazione piastrinica diretta.
L'antigene bersaglio è un complesso formato tra eparina e proteina neutralizzante a base di eparina derivata dalle piastrine, fattore piastrinico 4. Trombocitopenia ed trombosi indotta da eparina dopo la cessazione del trattamento con eparina. I prodotti a base di eparina a basso peso molecolare hanno una ridotta incidenza di trombocitopenia indotta da eparina. Tuttavia, gli anticorpi indotti contro l'eparina precedentemente somministrata possono anche cross-reagire con eparine a basso peso molecolare.
Porpora trombotica trombocitopenica:
Due disturbi, la porpora trombotica trombocitopenica (TTP) e la sindrome emolitica uremica (HUS) condividono molte caratteristiche cliniche. Una volta è stato considerato che TTP e HUS erano varianti di una singola sindrome. Tuttavia, recenti scoperte suggeriscono che diversi meccanismi patogenetici possono essere coinvolti in TTP e HUS.
La TTP è una malattia piastrinica rara e grave. TTP ha le seguenti cinque caratteristiche:
1. trombocitopenia (con porpora)
2. Anemia emolitica microangiopatica
3. Disfunzione neurologica
4. Insufficienza renale
5. Febbre.
La causa di TTP non è nota. Recenti evidenze suggeriscono che la TTP può essere causata da una carenza autoimmune indotta dalla metalloproteinasi, che è coinvolta nella proteolisi dei multimeri del fattore van Willebrand (vWf). Normalmente, i grandi precursori di vWf sono sintetizzati nelle cellule endoteliali; e vengono processati in dimensioni normali dalla metalloproteinasi plasmatica. La TTP può essere causata da un anticorpo o tossina che inibisce l'attività della metalloproteinasi.
Si ritiene che i multimeri anormali di grandi dimensioni di vWf inducano l'aggregazione piastrinica e causino il consumo di piastrine. L'occlusione della microvascolatura da parte delle piastrine nel cervello, nei reni e in altri organi provoca una varietà di sintomi.
In TTP, può esistere un'interazione anormale tra le cellule endoteliali vascolari e le piastrine. La classica lesione istologica di TTP è il trombi del sangue nella microvascolatura dell'organo interessato. I trombi sono costituiti prevalentemente da piastrine con poca fibrina e globuli rossi rispetto ai trombi che si verificano in seguito a coagulazione intravascolare.
Gli autoanticorpi delle cellule endoteliali possono essere alla base dell'associazione delle microangiopatie trombotiche e della gravidanza. La rara TTP familiare è dovuta a una deficienza congenita della metalloproteinasi. La carenza congenita dell'enzima plasmatico plasmoproteinasi si traduce in una forma cronica e ricorrente di TTP.
La TTP può essere associata all'uso di vari farmaci (come chinino, ticlopidina, clopidogrel, mitomicina C, ciclosporina A, cisplatino, bleomicina e ciclosporina) e morsi. I farmaci possono avere un effetto tossico sulle cellule endoteliali nel microcircolo del rene o il farmaco può causare il rilascio di quantità anormali di multimeri di peso molecolare di vWf dalle cellule endoteliali.
Una sindrome tipo TTP è stata associata a SLE, gravidanza e alcune infezioni. Il TTP può essere associato a una varietà di infezioni prodromiche (come CMV, HIV, herpes e batteri). La HUS (e in una certa misura TTP) si verifica comunemente a seguito di una malattia diarrea con Shigella dysenteriae sierotipo I ed enteropatogeno Ecschericiha coll (0157: H7).
La tossina Shiga prodotta da Shigella dysenteriae I e la tossina Shiga prodotta da Escherichia coli (0157: H7) può legarsi a determinati glicolipidi della membrana endoteliale, portando a danni cellulari. TTP può verificarsi nel terzo trimestre di gravidanza.
L'età media dei pazienti con TTP è di circa 40 anni. In generale, la HUS si verifica nei bambini e la TTP si verifica negli adulti.
Caratteristiche cliniche:
La TTP è associata a un episodio di malattia influenzale da 2 a 3 settimane prima della presentazione. La maggior parte dei pazienti non ha il classico pentad delle caratteristiche sopra menzionate. I pazienti con TTP presentano insorgenza acuta o subacuta di sintomi correlati a disfunzione neurologica, anemia o trombocitopenia.
io. Alterazione dello stato mentale, convulsioni, emiplegia, parentesi, disturbi visivi e afasia sono alcuni dei sintomi neurologici.
ii. Caratteristiche cliniche dell'anemia. I pazienti possono lamentare urine di colore scuro a causa dell'emoglobinuria.
iii. Le petecchie sono comuni e il paziente può presentarsi con sanguinamento.
iv. Il 50 percento dei pazienti in presentazione ha la febbre.
v. I segni di coagulazione intravascolare disseminata (DIC) sono tipicamente assenti in pazienti con TTP e HUS.
Studi di laboratorio:
io. CBC:
Il numero di piastrine è ridotto (generalmente varia da 20.000 a 50.000 / μl). Lo striscio di sangue periferico mostra trombocitopenia e schistocitosi da moderata a grave. Gli schistociti possono non essere visti all'inizio del decorso della malattia, ma alla fine appariranno. La CBC mostra un aumento del conteggio dei reticolociti.
ii. Lo striscio di sangue periferico rivela un quadro microangiopatico. (Sono visibili le caratteristiche cellule del casco e globuli rossi basofili).
iii. Studi di coagulazione:
Tempo di protrombina (PT) e tempo di protrombina parziale attivato (APTT) sono normali nei pazienti con TTP e HUS.
I D-Dimeri (che indicano fibrinolisi e quindi l'attivazione della trombina) sono solitamente normali o lievemente elevati in TTP.
Il fibrinogeno è nell'intervallo da alto a normale. (Questi test distinguono TTP / HUS da coagulazione intravascolare disseminata (DIC), in cui la maggior parte dei parametri di coagulazione sono anormali).
iv. I livelli di urea e creatinina nel sangue indicano la gravità della compromissione renale (questi test sono anche utili per differenziare la TTP dalla HUS).
v. Indicatori di emolisi:
un. Il livello di LDH sierico è aumentato
b. Il livello sierico di bilirubina è aumentato (da 2, 5 a 4 mg / dl) con il livello di bilirubina indiretta predominante.
VI. Il test di Direct Coombs è negativo (un risultato del test diretto di Coombs positivo suggerisce anemia emolitica autoimmune).
vii. Sono necessari test sierologici per l'HIV perché l'HIV può essere associato a TTP.
viii. vFa attività di proteinasi:
Il test per l'attività della proteinasi vWf non è ancora disponibile. Questo test può distinguere TTP da HUS e da DIC.
ix. I test di aggregazione piastrinica sono utili per differenziare vari disturbi piastrinici.
X. Studi di imaging:
La TC e la risonanza magnetica possono essere richieste per escludere infarto e / o emorragia nei pazienti con ictus.
xi. La biopsia non è generalmente richiesta per diagnosticare TTP o HUS. L'istologia rivela trombi relativamente ricchi di piastrine e poveri di fibrina nel microvasculatura (coagulo bianco).
Solo dal 20 al 30 percento dei pazienti con TTP presente con il pentad classico. La presenza di anemia emolitica microangiopatica (schistociti nello striscio di sangue periferico, LDH sierica elevata ed elevata bilirubina sierica indiretta) e trombocitopenia in assenza di altre cause evidenti (come DIC, ipertensione maligna) giustifica la diagnosi di PTT.
Spesso la differenziazione clinica di TTP e HUS è difficile. Inizialmente la differenziazione si basa solitamente sulla presenza di sintomi neurologici nella PTT e sul coinvolgimento renale più grave nella SEU.
Trattamento:
Il TTP è un'emergenza medica e quindi un tempestivo riconoscimento e trattamento sono essenziali. Lo scambio plasmatico (da 3 a 5 L / giorno) viene iniziato e continuato giornalmente fino a quando la conta piastrinica è normalizzata e il livello sierico di LDH rientra nell'intervallo di riferimento. Possono essere necessarie diverse settimane di plasmaferesi prima del raggiungimento di una remissione. Il plasma fresco congelato deve essere somministrato fino all'istituzione dello scambio plasmatico. La sostituzione con normale soluzione salina e albumina non è adeguata.
Forme più lievi di TTP possono rispondere alla terapia steroidea. La splenectomia è indicata in pazienti con recidiva frequente e che richiedono un ampio volume di terapia sostitutiva con plasma. La splenectomia diminuisce il tasso di recidiva nelle forme croniche recidivanti di TTP. La vincristina è stata anche indicata come utile nei pazienti refrattari ai trattamenti usuali. L'insufficienza renale viene trattata di conseguenza.
Nei pazienti refrattari allo scambio plasmatico, è possibile utilizzare plasma criopea (o criosupernatent) (i multimeri ad alto peso molecolare di vWf vengono rimossi nel crioprecipitato). Ci sono rapporti che dimostrano che i pazienti migliorano con la terapia usando la proteina stafilococcica una colonna (Prosorba), che presumibilmente agisce rimuovendo i complessi immunitari. Le trasfusioni di piastrine dovrebbero essere evitate a meno che non sia presente sanguinamento mortale.
Il tasso di mortalità nei pazienti con TTP non trattato è del 90%. L'induzione della terapia di scambio plasmatico ha ridotto il tasso di mortalità dal 10 al 25%. Eventi ischemici come ictus, attacchi transitori-ischemici, infarto miocardico, aritmia, sanguinamento e azotemia sono le cause della morbilità acuta. Deficit neurologici residui si verificano in alcuni pazienti. Le recidive si verificano nel 13-36% dei pazienti.
Sindrome uremica emolitica:
La sindrome emolitica uremica (HUS) ha molte somiglianze con la PTT. Il coinvolgimento renale è il segno distintivo associato all'anemia emolitica microangiopatica e alla trombocitopenia. L'attività del fattore plasma che interrompe i grandi multimeri di vWf è normale in HUS.
La HUS colpisce prevalentemente bambini dai 4 ai 12 mesi e talvolta bambini più grandi. La HUS è rara negli adulti, nei quali la malattia è comunemente correlata ai farmaci e può richiedere un decorso più cronico e serio.
In molti casi, la SEU è preceduta da una malattia febbrile o virale minore. Una causa infettiva o mediata dal complesso immunitario è stata proposta per lo sviluppo della malattia HUS. Nei tropici, le epidemie di SEU sono frequenti e assomigliano a una malattia infettiva
Come nel TTP, la coagulazione intravascolare disseminata (DIC) non è stata trovata in HUS. La HUS è localizzata nel rene. I trombi ialini si osservano nelle arteriole e nei capillari glomerulari interessati. Tali trombi non si vedono in altre navi. I sintomi neurologici (diversi da quelli associati all'uremia) non sono comuni.
La HUS è una malattia dell'infanzia e dell'infanzia e la malattia ricorda da vicino la PTT. I pazienti con HUS presentano febbre, trombocitopenia, anemia emolitica micro angiopatica, ipertensione e vari gradi di insufficienza renale acuta.
Non esiste una terapia comprovata per HUS. La prognosi e l'approccio al trattamento dei pazienti con SEU sono simili alla TTP. La dialisi renale è necessaria per il trattamento dell'insufficienza renale acuta. Circa il 5-10% dei pazienti presenta qualche danno renale cronico.
Molti farmaci sono associati a HUS. La HUS chinasi associata è stata recentemente descritta. I pazienti adulti con HUS devono essere regolarmente interrogati sull'esposizione a farmaci / bevande chinino. Si suggerisce che la chinina possa indurre la produzione di anticorpi che reagiscono con le cellule endoteliali, portando alla marginazione dei granulociti nei glomeruli renali. Chinino indotta
HUS ha una prognosi migliore rispetto ad altre forme di HUS adulta.
Inibitori patologici della coagulazione:
Gli anticoagulanti endogeni circolanti possono agire in qualsiasi fase del processo di coagulazione e interferire con la coagulazione del sangue. La maggior parte degli anticoagulanti circolanti sono anticorpi. Le manifestazioni cliniche e di laboratorio assomigliano al disturbo ereditario della coagulazione corrispondente in molti aspetti. La sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi ha effetti più ampi sul sistema di coagulazione.
Anticorpi al fattore VIII:
L'anticorpo al fattore VIII è l'anticorpo anticoagulante più comunemente riscontrato.
Gli anticorpi anti-fattore VIII sono rilevati nelle seguenti condizioni:
io. Autoanticorpi al fattore VIII nei pazienti emofilici.
ii. Autoanticorpi del fattore VIII in pazienti con altre malattie autoimmuni, tra cui: SLE, artrite reumatoide, psoriasi e pemfigo volgare.
iii. Autoanticorpi al fattore VIII in condizioni di malignità (disordini linfoproliferativi, discrasie plasmacellulari, neoplasie non ematologiche).
iv. Gravidanza
v. Farmaci
VI. Idiopatica.
Gli autoanticorpi del fattore VIII sembrano essere abbastanza comuni nei pazienti emofilici precedentemente non trattati e sono spesso transitori e senza manifestazioni cliniche. Negli emofiliaci che necessitano di terapia cronica, gli anticorpi del fattore VIII sembrano essere meno comuni, l'acquisto può essere associato a un esito grave. Emofiliaci con inibitori possono essere classificati come responder forti o deboli al fattore VIII somministrato.
La maggior parte degli autoanticorpi del fattore VIII è IgG e sembra essere specifica per la subunità coagulante della molecola del fattore VIII (VIIIc). Le manifestazioni emorragiche dovute agli anticorpi anti-fattore VIII sono spesso simili a quelle osservate nell'emofilia A. L'emorragia può essere refrattaria alla terapia sostitutiva e può avere conseguenze molto gravi.
Gli anticorpi anti-fattore VIII compaiono solitamente a termine o entro diversi mesi dopo il parto in associazione con una prima gravidanza. Gli anticorpi possono scomparire spontaneamente da 12 a 18 mesi dopo il parto. La riapparizione degli anticorpi durante le successive gravidanze è inusuale. Gli anticorpi che si verificano durante la gravidanza possono attraversare la placenta.
Il trattamento del sanguinamento nei pazienti con anticorpi contro il fattore VIII pone diverse sfide. Di regola, la terapia sostitutiva con fattore VIII nella dose abituale è inefficace.
Gli inibitori del fattore IX sono stati osservati nel 5% dei pazienti con emofilia B e raramente in soggetti precedentemente normali. I pazienti con emofilia B che acquisiscono anticorpi contro il fattore IX hanno spesso delezioni glicemiche.
Gli inibitori del fattore V si sono sviluppati spontaneamente in soggetti anziani precedentemente normali dopo somministrazione di streptomicina, gentamicina o penicillina e dopo procedure chirurgiche. Occasionalmente, gli inibitori del fattore V sono associati alla trasfusione in pazienti con deficit di fattore V ereditato. Gli anticorpi sono di solito isotipo IgG.
Gli anticorpi contro il fattore V raramente producono una grave emorragia. Nei pazienti con emorragia, la trasfusione piastrinica è più efficace del plasma. La plasmaferesi e l'immunosoppressione sono state riportate come efficaci nei pazienti con anticorpi anti-fattore V. In alcuni pazienti gli anticorpi si risolvono spontaneamente.
Inibitori del fattore di von Willebrand (vWf):
La malattia di von Willebrand acquisita si manifesta in associazione a varie patologie (quali LE disseminate, varietà di tumori, disordini linfoproliferativi, ipotiroidismo e trombocitosi essenziale). La maggior parte dei casi di von acquisiti
Le malattie di Willebrand derivano da un anticorpo contro i multimeri ad alto peso molecolare di vWf che porta ad una clearance antigene-anticorpo. Dopo il trattamento del disturbo sottostante, le anomalie emostatiche scompaiono. Per i pazienti con malattia di von Willebrand acquisita risultante da una malattia linfoproliferativa o da una gammapatia monoclonale, IVIg può essere efficace.
Sono stati riportati inibitori del fattore XIII in seguito a trasfusione in pazienti con deficit ereditario del fattore XIII e in persone precedentemente normali. Si suggerisce che il farmaco isoniazide possa essere coinvolto nello sviluppo di inibitori del fattore XIII in individui precedentemente normali. L'isoniazide può alterare il fattore XIII in modo tale che il fattore XIII diventi antigenico.
Sono stati riportati anticorpi al fibrinogeno dopo trasfusioni in pazienti con afibrogenemia ereditaria. Sono stati anche riportati anticorpi contro la protrombina.
Gli inibitori del fattore XI e le loro forme attivate sono stati descritti, spesso in associazione con SLE. Gli anticorpi contro il fattore X sono associati alle infezioni del tratto respiratorio superiore da virus o micoplasma. I concentrati complessi di protrombina controllano il sanguinamento in questi pazienti.
Anticorpi al fattore VII sono stati segnalati raramente in pazienti con carcinoma polmonare e infezione da HIV. Gli anticorpi al fattore tissutale sono molto rari.
