Documento di ricerca sulla genetica umana (10031 parole)

Ecco il tuo documento di ricerca su genetica umana, cromosomi e geni!

Noi ereditiamo alcuni caratteri fisici e biochimici dai nostri genitori e antenati. La trasmissione di caratteri o tratti ereditati attraverso le generazioni è conosciuta come eredità. La genetica è quel ramo della bioscienza che si occupa dello studio dei principi di base dell'ereditarietà.

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È stato stabilito che i caratteri ereditari oi tratti sono trasmessi dai geni dei cromosomi. L'espressione di personaggi ereditati è, tuttavia, modificata dagli ambienti in cui un individuo cresce e si sviluppa.

Una conoscenza di base dei cromosomi e dei geni umani è, quindi, essenziale per comprendere i principi della genetica.

cromosomi:

I cromosomi sono strutture filiformi profondamente macchiate all'interno del nucleo di ogni cellula animale. I geni sono portati dai cromosomi in serie lineari come parti di una specifica molecola di DNA. I singoli cromosomi sono visibili al microscopio solo durante la divisione cellulare.

Durante l'interfase della cellula, il nucleo contiene una rete di fili o granuli di cromatina ma non un singolo cromosoma, perché ciascun cromosoma si srotola in un filo lungo e sottile che va oltre la risoluzione del microscopio ottico. Ma alcuni cromosomi rimangono arrotolati nei punti e questi sono identificati come granuli di cromatina nell'interfase (Figura 11-1).

La porzione non legata del cromosoma è conosciuta come eucromatina che è geneticamente attiva; la porzione arrotolata è chiamata eterocromatina che è geneticamente inerte. Durante la divisione cellulare, ciascun cromosoma è strettamente arrotolato per tutta la sua lunghezza e diventa più corto e più spesso. Alla fine i singoli cromosomi sono facilmente visibili al microscopio (Figura 11-2).

Pertanto, i cromosomi sono geneticamente inattivi durante la divisione cellulare. Tutte le attività biochimiche dei cromosomi sotto forma di replicazione del DNA, formazione di mRNA e sintesi proteica avvengono durante l'interfase che consiste in tre fasi del ciclo cellulare: G ₁ (Gap 1), S (Sintesi), G ₂ (Gap 2). . La replicazione del DNA avviene nello stadio S e copre un periodo di circa 7 ore.

Ciascun cromosoma presenta una costrizione primaria nota come centromero o cinetocore che è attaccata al fuso acromatico durante la divisione cellulare e organizza la formazione del microtubulo cromosomico (Fig. 11-3a).

Nella propagazione della divisione cellulare, ciascun cromoma si divide longitudinalmente in due cromatidi, tranne che nel centromero (Figura 1-3b). Le estremità libere dei cromatidi sono conosciute come i telomeri, che quando sono intatti non consentono la fusione con i cromatidi dei cromosomi adiacenti. I cromatidi di alcuni cromosomi presentano concatenazioni secondarie in prossimità di un'estremità e il segmento dei cromatidi distali rispetto alle costrizioni formano corpi satelliti (Fig. 11- 3c, d). Si ritiene che le costrizioni secondarie organizzino la formazione dei nucleoli.

Tipi di cromosomi (Fig. 11 -4):

I centromeri occupano posizioni variabili in relazione alla loro coppia di cromatidi. Di conseguenza, i cromosomi possono essere chiamati metacentric quando il centromero è nel mezzo, sub-metacentric quando il centromero è leggermente spostato dal centro, acrocentrico quando è situato vicino alla fine, e telocentrico se il centromero occupa la fine del cromosoma. I cromosomi telocentrici non sono presenti nell'essere umano, a meno che non siano patologici. La maggior parte dei cromosomi acrocentrici esibisce corpi satelliti sulle loro braccia più corte separate dalle costrizioni secondarie. Le braccia più corte di cromatidi sono simboleggiate da p e braccia più lunghe di q.

Numero di cromosomi:

Il numero di cromosomi è costante in una specie. Nell'uomo, il numero è 46 (diploide) in tutte le cellule somatiche e le cellule germinali immature, ma 23 (aploide) in numero nelle cellule germinali mature o nei gameti. Il numero esatto di 46 cromosomi in ciascuna cellula somatica di un essere umano normale fu rilevato per la prima volta da Tjio e Levan (1956) con l'avvento della coltura tissutale.

Alcuni disturbi ereditari sono associati all'alterazione del numero cromosomico. Quando il numero è aumentato da più cromosomi aploidi (23) (diversi dal numero diploide), la condizione è nota come poliploidia. Se la poliploidia, ad esempio il triploidia o il tetraploidia, colpisce tutte le cellule somatiche, il tasso di sopravvivenza è scarso. La poliploidia allo stadio zigote può essere dovuta alla fecondazione di un ovulo da parte di più di uno spermatozoo.

In condizioni normali, la poliploidia può essere trovata in alcune cellule del fegato e nella mucosa della vescica urinaria. Ciò può verificarsi nella telofase della mitosi, quando dopo la formazione di due membrane nucleari che avviluppano il numero diploide dei cromosomi, il citoplasma non riesce a dividersi e le due membrane nucleari si fondono con il doppio numero di cromosomi diploidi.

L'aneuploidia è una condizione in cui il numero cromosomico è alterato da uno o più, ma non da multipli di aploide. La maggior parte dei pericoli del numero cromosomico avviene in anafase. Dopo la scissione dei centromeri, uno o più cromosomi non riescono a migrare correttamente a causa della funzione anormale del fuso acromatico. Il fenomeno è noto come la non-divisione.

Di conseguenza, entrambi i membri di una coppia particolare vanno a una cellula figlia che riceve un cromosoma in più (trisomia) e l'altra cellula figlia è carente in quel cromosoma (monosomia). Talvolta, dopo la scissione del centromero, un membro del cromosoma appena formato si separa come al solito formando un normale complemento cromosomico in una cellula figlia, mentre l'altro membro non riesce a raggiungere il polo opposto del fuso, con conseguente carenza di quel cromosoma (monosomia) nell'altro cella figlia. Questo è noto come ritardo anafase.

La non-disgiunzione può aver luogo nella mitosi o nella meiosi e può coinvolgere i cromosomi sessuali e gli autosomi. La non disgiunzione autosomica è meno praticabile, in particolare quando colpisce i cromosomi di grandi dimensioni. Il nostro corpo è più tollerante alle cellule trisomiche rispetto a quello monosomico. Le cellule monosomiche degenerano presto. La sindrome di Turner della femmina con 45, la costituzione cromosomica XO è forse l'unico esempio di individuo monosomico vitale. Se la non disgiunzione si verifica nella prima divisione di scissione dello zigote, allora tutte le cellule sono aneuploide e l'individuo mostra il mosaicismo con metà delle cellule totali che sono trisomiche e altre metà monosomiche.

Quando la non-disgiunzione si verifica nella meiosi I, tutti e quattro i gameti sono anormali (due con 24 cromosomi e due con 22 cromosomi). Se si verifica nella meiosi II, due gameti sono normali e due anormali. Quando la fecondazione avviene tra gameti normali e anormali, tutte le cellule dell'organismo derivate da quello zigote sono aneuploidi. La non-articolazione nella gametogenesi è talvolta osservata nelle donne anziane (35 anni e oltre). Forse l'ovocita primario che inizia prima la divisione meiotica nella vita prenatale, completa il processo poco prima dell'ovulazione dopo un intervallo prolungato di circa 40 anni in più. Il completamento ritardato della prima meiosi dell'ovocita potrebbe favorire la non-disgiunzione.

Arrangiamenti di cromosomi:

I cromosomi di Fortysix in ciascuna cellula somatica del normale essere umano sono disposti in 23 coppie. Ventidue coppie sono conosciute come gli autosomi, i cui geni regolano i personaggi del corpo; la coppia rimanente è conosciuta come i cromosomi sessuali che regolano principalmente i caratteri sessuali. Un membro di ogni coppia è paterno e l'altro membro di origine materna.

L'accoppiamento avviene tra i cromosomi identici che sono identici per lunghezza, posizione del centromero, motivo di bande e distribuzione dei geni. I cromosomi accoppiati sono noti come cromosomi omologhi (Fig. 11-5).

Nella femmina i due cromosomi sessuali sono identici in lunghezza e sono simboleggiati da XX. Nel maschio, i cromosomi sessuali accoppiati sono di lunghezza disuguale e sono simboleggiati da XY. Quella più lunga è rappresentata da X, e quella più corta da Y. Durante l'accoppiamento dei cromosomi sessuali maschili, entrambi hanno parti omologhe e non-ho-mologhe (Fig. 11-6).

I geni o cistroni, che sono parti di una specifica molecola di DNA, sono contenuti all'interno dei cromosomi in una serie lineare. Formano le unità funzionali dei personaggi ereditari. La posizione di un gene nel cromosoma è chiamata il suo locus che è menzionato con riferimento al centromero.

I geni non cambiano i loci, tranne che nell'alternanza della morfologia cromosomica o nella ricombinazione dovuta al crossover nella meiosi. I geni che occupano gli identici loci in una coppia di cromosomi omologhi sono noti come allelomorfi o alleli (vedi Fig. 11-5). I geni allelici regolano diversi caratteri fisici e biochimici specifici, attraverso la formazione dell'RNA e la biosintesi delle proteine.

Nella preparazione del cromosoma dalla coltura cellulare mitotica (dopo l'arresto della divisione cellulare in metafase), le coppie omologhe di cromosomi non sono visualizzate. Le coppie omologhe sono abbinate solo durante il cariotipo dalle ingrandite microfotografie. Nello stadio zigotenico della profase della prima divisione meiotica, tuttavia, i cromosomi omologhi si trovano in coppie che stabiliscono una relazione punto-punto; questo fenomeno è noto come sinapsi.

Corpi di sesso cromatina o Barr:

Durante l'interfase, la cellula somatica della femmina normale presenta un corpo plano-convesso di eterocromatina sotto la membrana nucleare. Questo è noto come cromatina sessuale o corpo di Barr. E 'stato rilevato per la prima volta da Barr e Bertram nel 1949 nei nuclei delle cellule nervose diafragranee di gatto femmina. Dei due cromosomi X nella femmina normale, uno di questi è molto arrotolato e l'altro membro altamente slegato. Il cromosoma X geneticamente inattivo altamente arrotolato forma il corpo di Barr, che è intonacato sotto la membrana nucleare (Fig. 11-7).

Questi corpi aiutano nel sesso nucleare dei tessuti. I corpi di Barr si trovano facilmente in quelle cellule, che possiedono nuclei a faccia aperta. Di solito i corpi di Barr vengono studiati dalle cellule dello striscio buccale o osservando corpi di "bacchette" attaccate ai nuclei dei leucociti nucleari polimorfi.

Il numero di corpi di Barr in una cella è uguale al numero totale di cromosomi X meno uno. In una femmina normale con due cromosomi X il numero del corpo è uno. In triple X sydrome (XXX) il numero viene aumentato a due; in una femmina con sindrome di Turner con un solo cromosoma X (XO), il corpo di Barr è assente. Nel maschio con la sindrome di Klinefelter che ha XXY cromosomi (trisomia), il corpo di Barr è presente.

La presenza del cromosoma Y nel maschio viene rilevata come corpo fortemente fluorescente (corpo F) all'interno del nucleo, quando uno striscio buccale viene colorato con colorante flurocromo ed esaminato con microscopio a fluorescenza. Poiché questa tecnica è costosa e la diapositiva si deteriora rapidamente, di solito non viene impiegata per studiare lo stato della cromatina sessuale.

Struttura chimica dei cromosomi:

Nell'analisi chimica, ciascun cromosoma contiene DNA, piccole quantità di RNA, proteine istoniche e non istoniche e ioni metallici. Il DNA è il costituente molecolare più essenziale e stabile dei cromosomi.

Studi recenti hanno rivelato che ciascun cromosoma eucariotico contiene una singola molecola di DNA a doppio filamento continuo. La maggior parte della molecola di DNA esiste nel cromosoma come una struttura altamente arrotolata o piegata. Il DNA in stato attivo di trascrizione è più esteso e diventa eucromatico; la regione di DNA inattiva rimane fortemente arrotolata e diventa eterocromatica. Il grado di avvolgimento del DNA varia con il tasso di sintesi proteica nelle diverse fasi del ciclo cellulare.

Due tipi di regioni etero-cromatiche permanenti sono osservate nei cromosomi umani;

(a) L'eterocromatina facoltativa influisce sul cromosoma X inattivo della femmina normale. Nell'embrogenesi precoce della femmina, entrambi i cromosomi X sono attivamente coinvolti nello sviluppo delle ovaie; in seguito uno dei cromosomi X diventa permanentemente inattivo e forma un corpo eterocromatico di Barr.

(b) L'eterocromatina costitutiva è osservata nelle costrizioni primarie e secondarie dei cromosomi. Si dice che la sequenza ripetitiva delle basi del DNA, ricca di guanina e citosina, sia presente nell'eterocromatina costitutiva e nei corpi satelliti. Il DNA ripetitivo in alcune parti dei cromosomi può eventualmente codificare molecole intrinseche sotto forma di RNA ribosomali, trasferire RNA e proteine regolatrici.

Gli istoni sono proteine basiche ricche di arginina e lisina. Queste proteine sono aggregate come particelle sferoidali lungo il filamento di DNA che è avvolto attorno a ciascuna particella e forma un corpo complesso noto come nucleosoma o corpo v (Figura 11-8). Ogni nucleosoma è costituito da quattro coppie di istoni che sono disposti in due gruppi simmetrici. Prove sperimentali suggeriscono che l'associazione del DNA con l'istone reprime l'attività del gene.

Le proteine non istoniche sono acide e formano molti enzimi, ad es. DNA polimerasi e RNA polimerasi. Alcune delle proteine non istoniche liberano gli istoni dall'attività genica dei nucleosomi e dei derepressivi.

Procedura dell'analisi cromosomica:

Per lo studio citogenetico dei cromosomi vengono scelte le cellule che crescono e si dividono rapidamente in coltura. I tessuti più comunemente usati sono la pelle, il midollo osseo e il sangue periferico.

I principi della preparazione dei cromosomi dal sangue periferico sono i seguenti:

(a) Circa 1-2 ml. di sangue viene prelevato da una vena, eparinato e trattato con fitoagglutinina, estratto dal fagiolo rosso.

La fitoemagglutinina (PHA) stimola i linfociti (in particolare le cellule T) a proliferare per mitosi e consente selettivamente l'agglutinazione e la sedimentazione degli eritrociti maturi.

(b) Aliquota del plasma con linfociti in sospensione viene ora trasferita in flaconi di coltura in condizioni sterili contenenti TC199 (Difco) come mezzo di coltura. L'incubazione in bottiglia di coltura continua per circa 3 giorni a 37 ° C con l'aggiunta di streptomicina e penicillina come conservanti.

(c) La colchicina è ora aggiunta alla coltura e conservata per circa 2 ore. La colchicina arresta la divisione cellulare in metafase, impedendo la formazione di microtubuli di fuso acromatico. Alla metafase, i cromatidi uniti dai centromeri sono massimamente contratti.

(d) Le cellule vengono raccolte per centrifugazione del contenuto della bottiglia di coltura. La soluzione ipotonica di citrato di sodio viene aggiunta alle cellule e incubata per circa 20 minuti. La soluzione ipotonica consente alle cellule di gonfiarsi e disperdere i cromosomi.

(e) Il mezzo ipotonico viene scartato per centrifugazione. Ora i fissativi di miscela di etanolo e acido acetico vengono aggiunti al pellet di cellule e vengono delicatamente agitati per formare una sospensione cellulare.

(f) Piccole gocce di sospensione cellulare sono posizionate su un'estremità di vetrini puliti chimicamente. I vetrini sono lasciati asciugare a temperatura ambiente.

(g) Colorazione: per lo studio convenzionale del pattern cromosomico, la macchia di Giemsa è ampiamente utilizzata con buoni risultati (Fig. 11-9).

L'identificazione precisa dei singoli cromosomi è ora resa possibile notando il modello delle bande sui cromosomi dopo aver applicato una delle quattro diverse tecniche di colorazione:

(i) Q-banding:

Quando i cromosomi metafase fissi sono colorati con la senacrina cloridrato o la senape chinacrina, alcune bande cromosomiche appaiono come regioni fluorescenti sotto microscopia a fluorescenza. Questi motivi Q-banding (fluorescenti) sono unici per ciascun cromosoma. Presumibilmente le regioni delle Q-band sono più ricche di basi di DNA di adenina (A) e timina (T) rispetto alle regioni interbande. Una banda Q particolarmente grande è evidente nella parte distale del braccio lungo del cromosoma Y, anche durante l'interfase.

(ii) G-banding:

I cromosomi fissi sono sottoposti a un trattamento delicato con enzimi proteolitici (tripsina) prima della colorazione. Gli enzimi sono in grado di denaturare la proteina nei cromosomi. Quando colorato con Giemsa dopo tale trattamento, un modello di bande G di colorazione scura può essere visto sui cromosomi sotto un microscopio ottico.

Le regioni di cromie G-banding e Q-banding corrispondono strettamente. Coming (1974) ha suggerito che le proteine che rimangono dopo la denaturazione potrebbero impedire al materiale di colorazione di entrare in determinate regioni del DNA. È possibile che meno proteine possano essere associate al DNA ricco di AT; questo spiega la concordanza delle bande G e Q.

Le bande G e le regioni in banda Q sono ricche coppie di basi AT; corrispondono alle regioni di cromosomi eterocromatine dove la replicazione del DNA avviene leggermente più tardi. Le regioni interbande sono ricche di coppie di basi GC.

(iii) R-binding:

Questo è il rovescio del G-binding, dove le regioni inter-banda sono dimostrate dalla macchia di Giemsa dopo il riscaldamento a 87 ° C. L'R-binding è complementare al G-binding.

(iv) C-banding:

Dopo un trattamento duro dei cromosomi fissi con alcali, acidi o sale, la macchia Giemsa rivela una regione macchiata, la banda С, vicino al centromero. Tuttavia, il C-banding non è evidente nel cromosoma Y.

Il banding cromosomico aiuta a localizzare alcune anomalie della struttura cromosomica, come la delezione e la traslocazione di regioni specifiche di cromosomi.

cariotipo:

È un processo di organizzazione dei cromosomi in ordine. La microfotografia ingrandita di una "diffusione" cromosomica viene presa dalla diapositiva macchiata. I singoli cromosomi sono ritagliati dalla fotografia, abbinati a coppie omologhe, e sono disposti in sequenza, i cromosomi più lunghi posti all'inizio e il più corto alla fine.

I singoli cromosomi sono identificati in base alla loro lunghezza, posizione del centromero, lunghezza-rapporto tra le loro braccia e presenza di corpi satelliti sulle loro braccia. (Fig. 11-10) Il modello di bande aggiunge ulteriore identificazione ai singoli cromosomi. (Fig. 11-11).

Classificazione dei cromosomi umani:

Secondo il "sistema Denver" di classificazione (1960), i cromosomi umani compresi i cromosomi sessuali sono disposti in sette gruppi dalla A alla G, in ordine decrescente di lunghezza.

(1) Gruppo A:

Include coppie di cromosomi 1, 2, 3. Ognuno di loro è lungo e metacentrico. Tuttavia, il cromosoma 2 posto nel gruppo A è il più lungo cromosoma sub-metacentric.

(2) Gruppo В:

Consiste in coppie di 4 e 5 cromosomi, che sono abbastanza lunghi con centromeri submetecentrici.

(3) Gruppo С:

È un gruppo numeroso e comprende coppie da 6 a 12 cromosomi; Anche i cromosomi X appartengono a questo gruppo. La maggior parte di loro sono di medie dimensioni e sub-metacentric. I modelli di bande aiutano l'identificazione dei singoli cromosomi.

(4) Gruppo D:

Da 13 a 15 coppie cromosomiche appartengono a questo gruppo. Tutti loro sono di medie dimensioni e acrocentrici. Un corpo satellite è collegato all'estremità libera del braccio corto di ciascun cromosoma.

(5) Gruppo E:

Comprende i numeri cromosomici da 16 a 18. Sono cromosomi sub-metacentrici piuttosto corti.

(6) Gruppo F:

19 e 20 cromosomi a coppie appartengono a questo gruppo. Ognuno di loro è corto e metacentrico.

(7) Gruppo G:

Include 21 e 22 paia di cromosomi; Il cromosoma Y appartiene a questo gruppo. Ognuno di essi è molto breve e acrocentrico, 21 e 22 cromosomi presentano corpi satelliti sulle loro braccia corte. Le estremità distali dei bracci lunghi del cromosoma Y presentano corpi fluorescenti dopo la colorazione con un colorante flurocromo.

Punti di osservazione:

(a) da 1 a 3 cromosomi del gruppo A, e 19, 20 cromosomi del gruppo F sono metacentrici.

(b) da 13 a 15 cromosomi del gruppo D e cromosomi 21, 22 e Y del gruppo G sono acrocentrici. Cinque coppie di cromosomi comprendenti 13, 14, 15, 21, 22 possiedono corpi satelliti; quindi chiamato sat-ch.ro- mosomes. I cromosomi sat sono interessati all'orgasation dei nucleoli.

Localizzazione genica sui cromosomi:

La localizzazione genica su particolari cromosomi umani, sebbene difficile da determinare, può essere valutata mediante un'analisi del pedigree, studiando pazienti con una delezione cromosomica e studiando la segregazione dei geni marcatori in famiglie con un particolare disturbo ereditario. I geni marcatori sono frequenti nella popolazione generale. I tratti dei marcatori autosomici includono i gruppi sanguigni e alcune proteine del siero.

I tratti del marcatore X-linked comprendono color-blindness, il gruppo sanguigno Xg e in alcuni casi il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Studi genealogici hanno dimostrato uno stretto legame tra la loci genica del gruppo sanguigno ABO e la sindrome ungueale-patella, e tra il gruppo sanguigno Duffy e una forma di cataratta congenita.

La mappatura genica su singoli cromosomi è ulteriormente migliorata usando enzimi di restrizione (endonucleasi) che sono sintetizzati da molti batteri. Gli enzimi di restrizione dividono il DNA in frammenti di lunghezza variabile tagliando tra la sequenza specifica di basi, i cui siti sono diversi per diversi enzimi. Tale polimorfismo della lunghezza del frammento di restrizione (RFLP) agisce come impronta digitale del DNA e viene rilevato adottando la tecnologia del DNA ricombinante.

L'analisi della struttura del DNA mediante RFLP consente di determinare quale genitore è la fonte di un cromosoma difettoso. Questo aiuta nella consulenza genetica, nell'indagine sui crimini e nella determinazione della paternità. Si stima che circa 50.000-100.000 geni siano presenti nel genoma umano totale con 3 miliardi di coppie di basi. All'inizio del 1993, oltre 2500 loci sono stati assegnati a posizioni specifiche sulla mappa genetica umana.

Anomalie di circa 450 di questi geni sono state collegate a malattie umane. Alcune delle importanti localizzazioni geniche sugli autosomi sono qui collocate.

Cromosoma:

1 - Gruppo sanguigno Dufy, fattore Rh, proteine istoniche, catract congenito, retinite pigmentosa.

2 - Fosfatasi acida delle cellule rosse. Catena leggera kappa di immunoglobulina.

5 - Esosaminidasi-B

6 - Complesso maggiore di istocompatibilità (HLA), atassia spino-cerebeller, sindrome adrenogenitale.

7 - gene strutturale del collagene.

9 - Gruppo sanguigno ABO, sindrome dell'unghia-patella.

14 - Catena pesante di immunoglobulina

15 - Hexosaminidase-A 17-Thymidine Kinase

19- Sensibilità ai virus polio ed eco

20 - Adenosina deaminasi

21 - gene della sindrome di Down; un gene per la malattia di Alzheimer;

22 - Geni per catena leggera lambda di immunoglobulina

Il cromosoma X sembra contenere i loci per la glucosio-6-fosfato deidrogenasi, l'emofilia A, la visione a colori e la distrofia muscolare di Becker sul braccio lungo, e il gruppo sanguigno Xg, ittiosi vulgaris, albinismo oculare e loci di ritardo mentale X-linked sul braccio corto.

Il cromosoma Y contiene geni determinanti "SRY" maschili, un componente del TDF (fattore determinante del testicolo). La presenza di un singolo cromosoma Y induce lo sviluppo di testicoli; i testicoli fetali liberano il testosterone e il fattore di regressione mulleriana, che mediante l'azione locale permettono la differenziazione dei tubuli mesoteliali e dei dotti per svilupparsi nel sistema dei dotti dei testicoli e allo stesso tempo aiutano la regressione dei dotti paramesonefrali (sistema mulleriano). Quindi il cromosoma Y per treno di eventi induce lo sviluppo di gonadi maschili, i dotti sessuali e genitali esterni che esprimono il fenotipo maschile.

Ma nella sindrome della "femminilità testicolare" con cromosomi XY, l'individuo sembra essere una femmina perfetta con seno e genitali esterni femminili, ma con testicoli intra-addominali. A causa di un difetto genetico del cromosoma Y, il sistema mulleriano non risponde agli effetti degli ormoni maschili liberati dai testicoli fetali.

Un maschio normale presenta la costituzione dei cromosomi XY; ma quando un individuo possiede più di un cromosoma X con cromosoma Y singolo (47, XXY; 48 XXXY), il soggetto è fenotipicamente maschio con disgenesia dei tubuli seminiferi (sindrome di Klinefelter). Pertanto, il cromosoma Y presenta geni determinanti maschili potenti, indipendentemente dal numero di cromosomi X. Ma la presenza di cromosomi X in più nella sindrome di Klinefelter riduce la fertilità e rende l'individuo un po 'ritardato mentale.

Oltre ai geni determinanti del maschio, il cromosoma Y contiene geni per l'antigene peloso e l'antigene HY (istocompatibilità). La lunghezza del cromosoma Y varia da persona a persona e segue il principio del mendelismo. A causa della presenza dell'antigene HY, gli innesti maschi vengono occasionalmente respinti dalle femmine dello stesso ceppo.

Una femmina normale possiede la costituzione del cromosoma XX. Nell'embrogenesi precoce, entrambi i cromosomi X sono geneticamente attivi e inducono lo sviluppo delle ovaie. Successivamente, un cromosoma X diventa eterocromatico e geneticamente inerte, e persiste come cromatina sessuale o corpo di Barr (eterocromatina faculativa). Le ovaie fetali non secernono alcun ormone. Pertanto in assenza di testicoli (con o senza ovaie) regredisce il sistema Wolffiano (mesonefrico) e il sistema mulleriano (paramesonefrico) si differenzia in organi sessuali femminili e genitali esterni femminili.

In rare occasioni un individuo con XX costituzione cromosomica appare maschio nel fenotipo; questo suggerisce la presenza di geni che determinano i testicoli in uno dei due cromosomi X che sono di origine Y. Questa rara eredità è possibile in un individuo a causa del crossover nella gametogenesi sul lato paterno. È curiosamente osservato che le persone con costituzione cromosomica di 45, XO possono rimanere in vita, ma 45 combinazioni di YO non sono vitali.

Alterazione strutturale dei cromosomi (Fig. 11-12):

Soppressione:

Significa perdita di un segmento di cromosoma, che può essere terminale o interstiziale. La cancellazione interstiziale risultante da due interruzioni è seguita da un'unione delle estremità rotte. Nella sindrome "cri du chat", la parte terminale del braccio corto del cromosoma 5 viene cancellata.

Traslocazione:

Lo scambio di segmenti tra cromosomi non-omologhi è noto come traslocazione. Il processo di traslocazione richiede rotture di entrambi i cromosomi non omologhi, seguita da una riparazione che porta a una disposizione anormale. Una traslocazione potrebbe non produrre sempre un fenotipo anomalo, ma può portare alla formazione di gameti squilibrati e comporta un alto rischio di progenie anormale.

La traslocazione reciproca tra due coppie di cromosomi non omologhi può essere eterozigote quando è coinvolto solo uno dei cromosomi in una coppia, o omozigote quando entrambi i membri di una coppia cromosomica si scambiano segmenti l'uno con l'altro. A volte la traslocazione coinvolge tre rotture e una parte rotta di un cromosoma viene inserita in un cromosoma non omologo, mentre altri cromosomi non omologhi presentano la delezione interstiziale.

La traslocazione di Robertsonian o la fusione centrica è uno speciale tipo di traslocazione in cui vengono scambiate le rotture nei centromeri dei due cromosomi e vengono scambiati interi bracci cromosomici. In un uomo, di solito coinvolge due cromosomi acrocentrici, ad esempio, tra i gruppi D e G, 21/22 o 21/21. Nella traslocazione D / G il braccio lungo del cromosoma G è fuso con il lungo braccio del cromosoma D e il frammento formato dalla fusione dei bracci corti dei due cromosomi viene perso.

La madre di una sindrome di Down traslocata è di solito un portatore di traslocazione D / G con soli 45 cromosomi. Produce quattro tipi di gameti: uno con cromosoma D normale, uno con cromosoma G normale, uno con cromosoma D / G traslocato come madre portatrice, e uno con cromosoma D / G e un cromosoma G normale.

La progenie derivata dall'ultima varietà di gameti avrà 46 cromosomi ma sarà trisomica per il cromosoma 21 con manifestazione della sindrome di Down. Pertanto, una madre portatrice con traslocazione D / G avrà il rischio di avere un bambino con la sindrome di Down. Quando una madre porta una traslocazione che coinvolge entrambi i cromosomi 21, tutti i suoi bambini avranno la sindrome di Down.

Inversione:

Una parte di un cromosoma viene staccata e successivamente si unisce con lo stesso cromosoma in posizione invertita. I geni non sono persi ma posti in loci alterati.

Iso-cromosoma:

Il centromero di un cromosoma, a causa dell'anormale anafase (mitosi o meiosi), si divide trasversalmente anziché in spaccatura longitudinale. Questo culmina nella formazione di due cromosomi di lunghezza disuguale, ciascuno dei quali presenta cromosomi metacentrici con duplicazione di geni. I cromosomi risultanti derivati dalla scissione trasversale del centromero sono noti come iso-cromosomi.

Duplicazione:

È un processo di aggiunta di una porzione di cromosoma da un altro cromosoma omologato con duplicazione di geni. Gli effetti di duplicazione dei geni dovuti all'isolamento di cromosomi X sono talvolta osservati nella sindrome di Turner.

Cromosoma dell'anello:

Il cromosoma ad anello si osserva quando un cromosoma viene eliminato ad entrambe le estremità, e quindi le estremità "appiccicose" cancellate si aderiscono l'una all'altra sotto forma di un anello. La manifestazione del cromosoma anulare dipende dalla delezione di specifici geni.

Simboli usati nella citogenetica:

p-Breve braccio del cromosoma

q-Lungo braccio del cromosoma

t-Translocation; inv-Inversion

i-Iso-cromosoma;

r-ring cromosoma

+ o -Sign: Se posizionato prima di un simbolo appropriato, significa aggiunta o mancante dell'intero cromosoma. Ad esempio, la sindrome di trisomia 21 Down può essere rappresentata come 47, XY + 21.

Quando + o - singns sono posizionati dopo un simbolo, questi indicano aumento o diminuzione della lunghezza del cromosoma. Ad esempio, la sindrome cri du chat che colpisce un bambino maschio con la cancellazione del braccio corto del cromosoma 5 è rappresentata come 46, XY, 5p-

Nel cromosoma philadelphia o Ph ', la traslazione reciproca avviene tra braccio lungo del cromosoma 9 banda 34 e braccio lungo del cromosoma 22 banda 11. Pertanto, il cariotipo di questa malattia è-t (9; 22) (q34; ql 1).

La notazione è ulteriormente raffinata per indicare bande particolari su qualsiasi cromosoma specifico.

La linea diagonale attraverso i cromosomi o il loro numero indica il mosaicismo, ad es. XY / XX; XO / XX; XY / XXX; 45/46/47.

geni:

I geni sono le unità di eredità e sono composti da una parte di specifiche molecole di DNA. Come accennato in precedenza, i geni sono disposti in serie lineari all'interno dei cromosomi con sequenza precisa e numero di basi del DNA, differenti per diversi geni, e con un inizio definito e una terminazione definita. Poiché un singolo cromosoma contiene una doppia elica di una molecola di DNA in una forma strettamente arrotolata, numerosi geni o cistroni sono portati da una singola molecola di DNA.

La posizione di un gene nel cromosoma si chiama locus, che viene misurata con riferimento al centromero. Di solito i geni non cambiano i loci, tranne che nella ricombinazione durante l'attraversamento o nell'alterazione della morfologia cromosomica.

I geni che occupano loci identici in una coppia di cromosomi omologhi sono chiamati allelomorfi o alleli. In generale, i geni allelici regolano i diversi caratteri fisici e biochimici di un individuo. Considerato a livello molecolare, una coppia di geni allelici regola la sintesi di una catena polipeptidica.

Quando i geni allelici che regolano un particolare carattere o tratto, ad esempio altezza, lavorano nella stessa direzione (sia alta che sia corta), sono chiamati omozigoti; quando si lavora in direzione opposta (uno alto e l'altro corto), gli alleli sono eterozigoti. La maggior parte dei tratti ereditari sono poligenici e prodotti dalla complessa interazione di numerosi geni e influenzati dall'ambiente. A volte, una coppia di geni allelici può influenzare più di un personaggio; questo è noto come pleiotropia.

Struttura chimica del DNA (Figura 11-13):

È stato fondato nel 1953 da Wilkins, Watson e Crick sulla diffrazione dei raggi X che la molecola del DNA è composta da due filamenti di polinucleotidi disposti in una doppia elica. Ciascun filo è costituito da una spina dorsale di zucchero pentoso altenato (D-2-desossiribosio) e molecola di fosfato, ei due fili sono tenuti insieme da legami idrogeno tra le basi azotate, che sono attaccati agli zuccheri come gruppo laterale e puntano verso il centro dell'elica.

Le basi sono di due tipi, purine e pirimidina. Una purina in un filamento si accoppia sempre con una pirimidina nell'altra parte. Le basi di purina includono adenina (A) e guanina (G); basi pirimidiniche includono timina (T) e citosina (C). L'accoppiamento base è specifico in condizioni normali (quando in forma cheto) - coppie adenina con timina con due legami a idrogeno ed è rappresentata da A = T; la guanina si accoppia con la citosina con tre legami a idrogeno e viene rappresentata con G = C.

Questo dimostra che durante la denaturazione del DNA, la separazione dei due filamenti a livello A = T è più veloce di quella del livello G = C. Tuttavia, quando le basi sono in forma enolica, l'adenina può accoppiarsi con citosina e guanina con timina. Questa è la base della mutazione dei geni.

I due filamenti della molecola del DNA sono complementari l'uno all'altro. Se la sequenza di base di un filamento è nota, la composizione di base dell'altro filamento può essere formulata. La sequenza di basi e il numero di nucleotidi del DNA sono specifici e differiscono in geni diversi. Così innumerevoli forme di DNA esistono nei geni e immagazzinano diverse informazioni genetiche.

Funzioni della molecola del DNA:

Le molecole di DNA possiedono le seguenti potenzialità:

(1) Self Replication

(2) Biosintesi di RNA e proteine

(3) ricombinazione;

(4) Mutazione.

Self Replication (Fig. 11-14):

Durante la divisione nucleare i due filamenti della molecola di DNA si separano, e ciascun filamento agisce come un modello e organizza la formazione di un nuovo filamento complementare da un pool di nucleotidi come risultato di una specifica associazione di basi. In questo modo quando le cellule si dividono, le informazioni genetiche vengono trasmesse invariate a ciascuna cellula figlia. Entrambi i filamenti partecipano al processo di replicazione del DNA, che avviene nella fase S (sintesi) del ciclo cellulare. La replicazione coinvolge diversi enzimi, come la DNA polimerasi, la ligasi del DNA e l'endonucleasi specifica.

Biosintesi di RNA e proteine:

La molecola del DNA agisce anche come modello per la sintesi dell'RNA, e quest'ultima trasmette il messaggio genetico e decifra la sintesi di una specifica catena di proteine polipeptidiche mediante il collegamento lineare degli amminoacidi. Pertanto, il dogma centrale della genetica molecolare include DNA → RNA mediante un processo di trascrizione e RNA → proteine per traduzione.

L'RNA (acido nucleico ribosio) differisce dal DNA fondamentalmente in tre modi: possiede di solito una catena polinucleotidica a filamento singolo; lo zucchero pentoso è D-ribosio; su quattro basi organiche tre sono simili al DNA (adenina, guanina, citosina), e il quarto è uracile invece di thyamina. Pertanto, durante la trascrizione da DNA a RNA coppie di adenina con uracile (A = U). L'RNA esiste in tre forme: RNA messaggero (mRNA), RNA ribosomiale (rRNA) e RNA di trasferimento (tRNA). La molecola di DNA poligenico funge da modello per tutte e tre le varietà di RNA. A differenza della replicazione del DNA, solo uno dei due filamenti della molecola del DNA agisce come modello per l'RNA.

La catena polinucleotidica dell'mRNA è formata all'interno del nucleo dal lato di ogni singolo filamento di molecola di DNA con l'aiuto della RNA polimerasi. Durante la sintesi dell'RNA, i due filamenti del DNA si separano (Figura 11-15). La selezione del filamento del DNA, per la sintesi dell'RNA, avviene con l'aiuto della RNA polimerasi I per l'RRNA, la polimerasi II per l'mRNA e la polimerasi III per il tRNA. L'RNA messaggero così formato trasmette un messaggio genetico con sequenza di base complementare e si muove nel citoplasma attraverso i pori nucleari.

Un certo numero di ribosomi citoplasmatici (contenenti RNA e proteine ribosomali) sono attaccati alla catena polinucleotidica dell'mRNA. I ribosomi sono i siti in cui le catene polipeptidiche di proteine sono formate dal legame lineare di diversi aminoacidi.

La sequenza e il numero di aminoacidi sono specifici per diverse proteine; questi sono determinati dalla lettura precisa della sequenza di base di mRNA in 5 'end to 3' end direction. Venti (20) amminoacidi sono coinvolti nella biosintesi delle proteine. Prima della formazione del legame peptidico, gli amminoacidi vengono attivati e attaccati a un'estremità della molecola di RNA di trasferimento specifica (tRNA). La sequenza base di tRNA che trasporta aminoacidi attivati identifica la sequenza di base complementare di mRNA ed è collegata a quest'ultimo mediante legami idrogeno fino a formare una catena polipeptidica di proteina.

Pertanto mRNA, rRNA, tRNA e un numero di enzimi sono coinvolti attivamente in diversi passaggi della biosintesi delle proteine. The complicated process of biosynthesis from the polynucleotide chain of mRNA to the polypeptide chain of protein is known as translation (Fig. 11-16). The polynucleotide chain of mRNA may be monocistronic or polycistronic.

Genetic Codes:

Since bases of DNA or RNA and amino acids of proteins are arranged in linear sequence, there must be some co-relation between nitrogenous bases and amino acids. DNA or RNA presents four (4) bases, and primary structure of proteins is composed of twenty (20) amino acids. After laborious experiments Nirenberg and Matthaei in 1961 established that a sequence of three (3) bases of mRNA (and therefore of complementary DNA) codes for one amino acid.

Since three consecutive bases are specific for one amino acid, the possible number of combinations of four bases taken three at a time would be 4 ³ or 64. Such triplet of nucleotide based is called a codon. Finally, all 64 codons are discovered specifying different amino acid. However, three codons such as UAG, UGA, and UAA do not code for any amino acid; hence these three are called nonsense or terminal codons and signal the termination of polypeptide chain.

Sono note tre basi non accoppiate collegate a un ciclo di tRNA
come anti-codoni che si adattano ai codoni complementari dell'mRNA. Mentre i codoni vengono letti dalla direzione finale da 5 'a 3', gli anticodoni vengono letti dalla direzione 3 'a 5'; come affermato in precedenza, il tRNA porta l'amminoacido attivato a un'estremità della catena.

Il codice genetico sull'mRNA e gli amminoacidi per i quali codificano.

Il codone obbedisce ad alcuni principi:

(a) I codoni sono non sovrapposti e seguono una sequenza rigorosa lungo il filamento polinucleotidico dell'mRNA.

(b) Sono universali e applicabili a tutti gli organismi.

(c) Codoni degenerativi - Quando due o più codoni rappresentano lo stesso amminoacido, si dice che siano in forma degenerativa. GUU, GUC, GUA, codice GUG per Valine; UUU, codice UUC per fenilalanina; UUA e UUG stanno per la leucina. Nella maggior parte dei casi, le prime due basi rimangono inalterate e l'alterazione della terza base produce la degenerazione.

(d) Il codone ambiguo o fuorviante specifica diversi aminoacidi. In condizioni normali UUU sta per fenilalanina, ma in presenza di streptomicina può essere codificata per leucina o isoleucina.

(e) Iniziare o iniziare codici codone-AUG per la metionina e funge da segnale di avvio nella sintesi della catena polipeptidica. La sequenza di amminoacidi nella catena polipeptidica è nota come struttura primaria della proteina.

Il gruppo amminico libero a un'estremità della catena è noto come estremità N-terminale, e il gruppo carbossile libero all'altra estremità della catena è chiamato terminale С terminale. Ogni amminoacido nella catena è chiamato un residuo. Il residuo terminale N è considerato come il primo numero e il residuo C-terminale come l'ultimo numero della sequenza amminoacidica.

La metionina nel complesso di iniziazione è formylata da specifici enzimi in modo che il legame peptidico non avvenga all'estremità N-terminale. Due codoni, AUG e UGG stanno solo per un singolo amminoacido; AUG per metionina e UGG per triptofano.

(f) Codone terminale o non-sence. Tre codoni come UAG, UGA e UAA non codificano per alcun amminoacido. I codoni terminali significano la terminazione della catena polipeptidica.

Concetto attuale di organizzazione dei geni:

1. Come accennato in precedenza, un gene è una parte della specifica molecola di DNA che regola la sintesi di una catena polipeptidica. Un gene tipico è composto da un filamento di DNA che include un'unità di trascrizione e una regione di promotore.

L'unità di trascrizione consiste di diversi segmenti di esoni che determinano la formazione di proteine, separate da segmenti di introni che non sono tradotti in proteine. Un pre-mRNA è formato dal DNA, e quindi gli introni vengono eliminati nel nucleo da un processo di splicing post-trascrizionale, in modo che l'mRNA finale che entra nel citoplasma sia costituito solo da esoni.

La regione del promotore si trova all'estremità 5 'dell'unità trascrizionale del gene. Contiene vari segmenti di DNA che precedono l'unità di trascrizione da 3 'estremità a 5' lato finale sotto forma di segmenti Specifier, Quantifier e Regulator. La sequenza di base del segmento specificato include TATA (popolarmente chiamato TATA Box), che garantisce che la trascrizione inizi un punto appropriato. Z-DNA è un segmento della regione del promotore, che può determinare l'espressione specifica del tessuto.

2. Modifica post-traslazionale. Dopo che la catena polipeptidica viene tradotta attraverso mRNA, rRNA e tRNA, il prodotto finale della proteina viene modificato da una combinazione di reazioni che includono idrossilazione, carbossilazione, glicosilazione o fosforilazione di residui di amminoacidi. Un polipeptide più grande è convertito in una forma più piccola dalla scissione di legami peptidici; successivamente la proteina viene piegata nella sua complessa configurazione.

Una tipica cellula eucariotica sintetizza circa 10.000 diverse proteine durante la sua vita. Le proteine sintetizzate dai geni possono essere di tre tipi: enzimi, proteine strutturali e proteine regolatrici.

3. Le analisi citogenetiche nella talpa idatiforme, un tumore o trofoblastico, suggeriscono che l'anormale uovo perde il proprio nucleo ed è fecondato da due spermatozoi. Così lo zigote contiene due pronuclei maschili, che possiedono tra di loro almeno un cromosoma X, in una gravidanza molare completa le membrane trofoblastiche, ma gli embrioni non compaiono, l'imprinting genomico suggerisce che i cromosomi materni regolano lo sviluppo dell'embrioblasto ei cromosomi paterni regolano lo sviluppo trofoblastico.

Ri combinazione:

Durante l'attraversamento nella meiosi, c'è uno scambio di materiale genetico tra cromosomi omologhi. Questo porta alla ricombinazione o alla mescolanza di geni. Uno dei due eventi potrebbe essere osservato durante l'attraversamento. I due diversi geni originariamente situati sullo stesso cromosoma di una particolare coppia cromosomica, potrebbero essere separati l'uno dall'altro e successivamente distribuiti su entrambi i cromosomi omolghi; oppure uno dei due geni originariamente localizzati in ciascun cromosoma omologo potrebbe essere riunito sullo stesso cromosoma.

Quando due diversi geni si trovano sulla stessa coppia cromosomica, si dice che siano collegati. Il crossover è più probabile che si verifichi tra i geni su un particolare cromosoma che sono molto distanti rispetto ai geni che sono vicini tra loro. È possibile valutare le distanze tra geni dei geni su qualsiasi cromosoma determinando la frequenza con cui avviene l'incrocio tra questi geni. La distanza genetica tra due loci su un particolare cromosoma è espressa in centimorgan (cM). Due loci sono distanziati di 1 cm, se c'è una probabilità dell'1% di incrociarsi tra di loro nella meiosi. In media si stima che il 30-35 crossover per cellula si verifichi durante la meiosi nei maschi e forse il doppio rispetto alla meiosi nelle femmine.

Determinando la frequenza di ricombinazione dovuta al crossover tra la progenie, è possibile inquadrare una mappa di collegamento in umani con il raggruppamento di geni su particolari cromosomi. (Vide sopra, nella localizzazione dei geni sui cromosomi)

La ricombinazione dei frammenti di DNA può essere studiata sperimentalmente permettendo la fusione di cellule di due specie diverse e quindi la loro messa in coltura. Gli ibridi di cellule fuse contengono la costituzione cromosomica di entrambe le specie e segmenti di scambio del DNA che si rigenerano e si dividono. Tutti questi processi di rigenerazione comportano lo scambio casuale di sequenze di DNA, e alla fine la sintesi proteica è significativamente cambiata dalle cellule antenate pre-fuse.

Nel 1972, Jackson et al. ha descritto i metodi biochimici per tagliare le molecole di DNA da due diversi organismi, usando enzimi di restrizione e ricombinando i frammenti per produrre molecole di DNA ibrido biologicamente funzionali.

Successivamente, gli scienziati hanno inserito con successo i geni per entrambe le catene di insulina in un certo ceppo di Escherichia Coli e, dopo l'isolamento e la purificazione, le catene A e В sono state unite da legami disolfuro per produrre insulina umana. Con la scoperta della tecnologia del "DNA ricombinante", un certo numero di sostanze essenziali come l'insulina umana, l'interferone, l'ormone della crescita umano, la calcitonina e molti altri sono prodotti commercialmente.

Mutazione:

Un cambiamento di una coppia di basi della molecola di DNA è noto come la mutazione del gene (mutazione puntiforme). Poiché i geni sono responsabili della sintesi della proteina attraverso la trascrizione dal DNA all'RNA e la traduzione dall'RNA alla proteina, la mutazione può avere i seguenti effetti diversi sulla proteina corrispondente:

(a) Il codone modificato può essere codificato per lo stesso amminoacido senza alcuna alterazione della proteina risultante. Circa il 20-25% di tutte le possibili modifiche alla base singola appartengono a questo tipo.

(b) In circa il 70-75% dei casi una singola mutazione di base può codificare per un diverso amminoacido e portare alla sintesi di una proteina alterata che produce una perdita ridotta o completa dell'attività biologica.

(c) In circa il 2-4% dei casi di mutazione a base singola, la tripletta può segnalare la cessazione di una catena peptidica che non è in grado di mantenere la normale attività biologica.

(d) In rare occasioni, più di una singola base nella sequenza del DNA può essere coinvolta in una mutazione del gene. Di conseguenza il livello di un particolare enzima può essere ridotto perché non viene sintetizzato o sintetizzato con un'attività ridotta. A volte, una mutazione del gene può portare ad una maggiore sintesi di enzimi con aumento dell'attività.

(e) In alcuni casi di disordini genetici può essere sintetizzata una proteina specifica, ma la proteina rimane funzionalmente inattiva. Questo accade nella maggior parte dei casi di emofillia.

Normalmente l'accoppiamento di basi in replica o trascrizione avviene in forma keto, dove le combinazioni sono A = T (in DNA), A = U (in RNA), G = C. Ma in un accoppiamento di mutazione genica l'accoppiamento avviene in enolfrom, in cui le combinazioni sono A = C, G = T (nel DNA), G = U (nell'RNA). Tale accoppiamento bair insolito è noto come tautomerizzazione.

La mutazione può essere spontanea o indotta da vari agenti chimici o fisici, ad esempio gas mostarda, radiazioni da raggi X, raggi gamma da radio e altri atomi radioattivi. I geni mutanti possono essere ereditati o apparire a caso. Uno degli esempi tipici di una mutazione genetica è osservato nell'anemia falciforme, dove la catena beta dell'emoglobina adulta contenente 146 amminoacidi possiede la Valina, invece dell'acido glutammico, nella sesta posizione.

Sintesi del DNA diretta da RNA:

È stato suggerito da Temin nel 1972, dallo studio dei virus dell'RNA, che il flusso di informazioni genetiche si verifica occasionalmente in senso inverso dall'RNA al DNA con l'aiuto della trascrittasi inversa. Tali virus sono noti come retrovirus, che una volta introdotti nella cellula animale ospite incorporano la regione specifica del filamento di DNA nucleare mediante un processo di ricombinazione.

Questo costituisce la base dello studio degli oncogeni. Alcune regioni del DNA in cellule normali servono come modelli per la sintesi di RNA e quest'ultima a sua volta funge da modello per la sintesi del DNA, che viene successivamente incorporato con il DNA nucleare. L'amplificazione risultante di alcune regioni del DNA aiuta nella differenziazione embrionale e possibilmente nella patogenesi del cancro.

Tipi di geni:

1. Il gene dominante esprime il suo tratto fisico o biochimico, quando i geni allelici sono o omozigoti o eterozigoti per il tratto. Ciò segue i modelli ereditari di Manchester e può essere osservato dal registro genealogico della famiglia. L'altezza è causata dal gene dominante. La costituzione genetica di un individuo alto può essere T: T o T: t (T per altezza, t per brevità). La maggior parte dei tratti dominanti sono espressi nello stato eterozigote (Fig. 11-17).

I disturbi genetici causati dalla mutazione dei geni autosomici dominanti possiedono le seguenti caratteristiche:

(a) Il tratto è trasmesso da una generazione all'altra. Ha una trasmissione verticale. Di solito, ogni persona affetta ha un genitore affetto. A volte il disturbo può comparire improvvisamente in una generazione. Ciò potrebbe derivare da una nuova mutazione; oppure se il genitore con un gene anormale morisse all'inizio della sua vita prima che la malattia potesse manifestarsi, potrebbe mancare la storia dell'affezione dei genitori. Questo è così nella corea di Huntington, dove la malattia si esprime nella vita di mezzo adulto.

(b) Quando uno dei genitori è affetto, il rischio di avere un figlio affetto è del 50%.

(c) Poiché il tratto è autosomico, entrambi i sessi possono essere ugualmente colpiti. Alcuni geni autosomici sono espressi preferenzialmente in un solo sesso. Questi sono chiamati geni limitati dal sesso. La gotta e la calvizie pre-senile colpiscono prevalentemente i maschi.

(d) Se l'individuo colpito si sposa con una persona normale, metà dei suoi figli ne sarà colpita.

(e) Il grado di espressione del tratto anomalo può variare in diversi membri della stessa famiglia. Ad esempio, in polydactyly alcuni membri mostrano una piccola appendice simile a una verruca sul lato della mano, mentre un altro membro mostra un dito extra completo. A volte un gene, quando non penetrante, potrebbe non esprimerlo affatto. Se un bambino e un nonno hanno la stessa malattia e la generazione media non mostra alcuna manifestazione, si dice che la condizione abbia saltato una generazione.

(f) I familiari non affetti di una famiglia non trasmettono ulteriormente il tratto.

2. Geni co-dominanti:

Quando entrambi i geni allelici sono dominanti ma di due tipi diversi, entrambi i tratti possono avere un'espressione concomitante. Nei gruppi sanguigni ABO, un gene e un gene В sono entrambi dominanti; quando occupano loci identici in cromosomi omologhi, il gruppo sanguigno AB è espresso (Fig. 11-18).

3. Geni recessivi:

Esprime il tratto solo nello stato omozigote che indica quando entrambi gli alleli sono recessivi per quel tratto (Fig. 11-19). Quindi seguendo i principi mendeliani la costituzione genetica di un individuo breve è t: t (t per brevità).

Le malattie causate dalla mutazione dei geni autosomici recessivi presentano le seguenti caratteristiche:

(a) La malattia è trasmessa da una coppia di entrambi portatori di un gene anormale, ma sono sani perché l'altro allele è normale.

(b) Il modello di trasmissione appare orizzontale nell'analisi dell'albero genealogico perché spesso i fratelli sono interessati, mentre i genitori sono normali.

(c) Il rischio di avere un figlio affetto (con la doppia dose del gene anormale) in una coppia portatore è del 25%. Pertanto, la maggior parte delle coppie di portatori, se opportunamente consigliate, non si assume il rischio di avere un altro bambino affetto a meno che non siano disponibili strutture diagnostiche prenatali per il tratto.

(d) La maggior parte delle anomalie metaboliche sono ereditate come tratti autosomici recessivi. Lo stato eterozigote di una coppia di portatori (che ha un figlio affetto) può essere rilevato biochimicamente in diversi errori congeniti del metabolismo. I livelli degli enzimi negli eterozigoti sono circa il 50% in meno rispetto al controllo.

(e) Poiché la condizione è autosomica, è probabile che entrambi i sessi siano influenzati allo stesso modo.

(f) I genitori di individui affetti da caratteri autosomici recessivi sono spesso correlati, dal momento che i matrimoni tra parenti stretti (matrimoni cugini) sono più propensi a portare gli stessi geni da un antenato comune. La più rara è una malattia recessiva, maggiore è la frequenza della consanguineità tra i genitori degli individui affetti.

(g) Se due persone omozigote per una condizione recessiva si sposassero e avessero figli, tutti i loro figli ne sarebbero colpiti. Ma non è così in ogni caso. In una famiglia entrambi i genitori erano albini (disturbo recessivo), ma i loro figli erano normali; un attento esame del padre rivelò che aveva un diverso tipo di albinismo dalla moglie.

4. Gene portante:

Il gene recessivo eterozigotico funge da vettore che può essere espresso nelle generazioni successive. Quando entrambi i genitori sono alti eterozigoti (T: t), le possibilità dell'altezza della prole possono essere tali che su quattro bambini tre sono alti e uno corto, nella proporzione di 3: 1. Un bambino alto è omozigote e gli altri due sono eterozigoti.

5. geni legati al sesso:

I geni localizzati sul cromosoma X o sul cromosoma Y sono noti come geni legati al sesso. La mutazione dei geni legati all'X è più comune ed è espressa principalmente come tratti recessivi.

Tratti recessivi Х-linked (Fig. 11-20):

Emofilia, parziale cecità ai colori, carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, distrofia muscolare di Duchenne sono esempi di geni recessivi mutanti legati all'X. Questi tratti presentano le seguenti caratteristiche:

(a) La femmina (XX) diventa portatrice della malattia quando un cromosoma X contiene un gene anormale, mentre il gene allelico dell'altro cromosoma X è normale. Quindi le femmine non esprimono la malattia nello stato eterozigote. D'altra parte, quando il gene anormale coinvolge la parte non omologa del cromosoma X singolo di un maschio (XY), la malattia è espressa in quell'individuo perché il gene difettoso non ha un allele corrispondente nel cromosoma Y per contrastare. Quindi, il maschio affetto si chiama emizigotico. In senso lato, nei tratti recessivi legati all'X, le femmine sono le portatrici ei maschi sono le vittime della malattia.

(b) Quando la madre è una portatrice e il padre è sano, il 50% dei figli è affetto dalla malattia e il restante 50% è normale; Il 50% delle figlie è portatore della malattia e il resto è gratuito. Pertanto, quando un ragazzo è emofilico, sua madre dovrebbe essere una portatrice e il 50% delle sue sorelle sono portatrici della malattia. Tuttavia, il fratello sano o la sorella non portatrice di un individuo emofilico non trasmette la malattia alla generazione successiva.

(c) Quando la madre è portatrice e il padre è emofilico, metà dei figli è colpita e metà è sana; metà delle figlie è colpita e metà è portatrice. Questo dimostra che le femmine possono essere influenzate in tale combinazione genitoriale, ma la possibilità è remota perché il maschio emofilico di solito muore prima di raggiungere la genitorialità. La combinazione sopra mostra inoltre che non c'è trasmissione maschio-maschio.

(d) Se i maschi colpiti non si riproducono, il modello genealogico di un tratto recessivo legato all'X tende ad essere obliquo perché il tratto è trasmesso ai figli delle sorelle portatrici di maschi affetti.

(e) In rare occasioni, una femmina può esibire un tratto recessivo legato all'X. Questo può essere spiegato come segue:

(i) Potrebbe essere una femmina Turner (XO);

(ii) l'aspetto fisico femminile è dovuto alla femminilizzazione testicolare con cromosomi XY;

(iii) Le donne affette possono avere madre portatrice e padre affetto; o una madre portatrice e un padre normale con una nuova mutazione che influenza il cromosoma X.

Tratti dominanti collegati all'X:

Questi sono osservati nel rachitismo resistente alla vitamina D e nel gruppo sanguigno Xg. Le caratteristiche dei tratti dominanti sono le seguenti:

(a) Un maschio affetto trasmette la malattia a tutte le sue figlie, ma a nessuno dei suoi figli.

(b) Sono colpiti sia i maschi che le femmine, ma la malattia è meno grave nelle femmine.

Ereditarietà a Y:

Questo è anche conosciuto come eredità olandretica, dove sono colpiti solo i maschi. Il maschio colpito trasmette il tratto a tutti i suoi figli ea nessuna delle sue figlie. La trasmissione da uomo a uomo è indicativa dell'eredità legata all'Y.

L'antigene peloso e l'istocompatibilità dell'HH manifestano l'eredità olandrica.

Simboli usati nella Tavola dei pedigree (Fig. 11-21):

Eredità dominante autosomica (Fig. 11-22)

Alcuni esempi di tratti autosomici dominanti

io. Acondroplasia;

ii. Osteogenesi imperfetta;

iii. Brachidattilia, polidattilia, sindattilia;

iv. Vero pophyria con urina porta-vino a causa di porfirine;

v. Sesso limitato, gotta e calvizie che colpisce prevalentemente i maschi pre-senili;

VI. Corea di Huntington, che appare a circa 50 anni o dopo;

vii. Edema angioneurotico;

viii. Ipercolesterolemia familiare;

ix. Diabete insipido;

X. Sindrome di Marfan, manifestata da estremità allungate, dislocazione della lente degli occhi e anomalie cardiovascolari;

xi. Sindrome della rotula unghie, manifestata da distrofia delle unghie, assenza di rotula e nefropatia;

xii. Neurofibromatosi multipla;

xiii. Bobina polipotica

Alcuni esempi di caratteri recessivi X-linked-

io. Emofilite: ciò è dovuto a globulina antiemofila funzionalmente difettosa.

ii. Cecità al colore parziale: viene espressa come incapacità di distinguere tra rosso e verde.

iii. Distrofia muscolare di Duchenne.

iv. Carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi: si manifesta per anemia emolitica se trattata con primuline, fenacetina, nitrofurantoina, alcune sulfonamidi e acido acetilsalicilico.

v. Femminilizzazione testicolare.

VI. Sindrome di Hunter - È dovuta a carenza di enzima induronosolfato solfatasi e si manifesta per la caratteristica della sindrome di Hurler, ad eccezione dell'ingiallimento della cornea.

Ereditarietà autosomica recessiva (Fig. 11-22) 23):

Alcuni esempi di caratteri autosomici recessivi

(1) errori innati del metabolismo;

io. Acatalasia, a causa della carente enzima catalasi; porta alla sepsi orale;

ii. Albinismo, una completa depigmentazione della pelle dovuta a carenza di tirosinasi;

iii. Alcaptonuria, in cui le persone affette espellono urine di colore scuro a causa della presenza di acido omogentisico. È causato dalla mancanza dell'enzima ossidasi omogentisica dell'acido;

iv. Galattosemia, dovuta a carenza di galattosio-I-fosfato uridil transferasi, e si manifesta con vomito e diarrea a causa di intolleranza al galattosio; questo è seguito da ritardo mentale, cataratta e cirrosi epatica;

v. Sindrome di Hurler, causata da deficiente enzima iduronidasi e manifestata da ritardo mentale, anomalie scheletriche, epatosplenomegalia e annebbiamento della cornea.

VI. Fenilchetonuria, a causa della mancanza di fenilalanina idrossilasi e manifestata da ritardo mentale, cute fatata ed epilessia;

vii. Malattia di Tay-sachs, dovuta alla mancanza di esosaminidasi e manifestata da ritardo mentale, cecità e anomalie neurologiche.

(2) Emoglobinopatie:

io. Nell'anemia a cellule falciformi, la catena beta contiene la valina nella sesta posizione, invece dell'acido glutammico. I tratti di cellule falciformi eterozigoti sono più resistenti agli attacchi di malaria.

ii. La talassemia major è espressa in omozigoti e talassemia minor negli eterozigoti.

(3) Immunoglobinopatie:

io. Alcuni dei disturbi immunologici possono essere dovuti a caratteri autosomici recessivi.

Eredità recessiva legata all'X (Fig. 11-24):

Fattori genetici in alcune malattie comuni:

Diabete mellito:

Il diabete ad insorgenza precoce (IDDM giovanile) è più predisposto geneticamente rispetto al diabete a insorgenza tardiva. Alcuni ricercatori suggeriscono che sia in possesso di ereditarietà autosomica recessiva, mentre altri ritengono che abbia ereditarietà multifattoriale. Negli individui geneticamente predisposti, i prediabetici sono riconosciuti da un aumento del livello sierico di anticorpi anti-insula.

Ipertensione essenziale:

Ci sono due scuole sulle modalità di ereditarietà; una scuola suggerisce di possedere un'eredità multifattoriale, mentre un'altra scuola crede che sia dovuta alla mutazione del singolo gene dominante.

Malattie cardiache ischemiche:

La cardiopatia ischemica a insorgenza precoce è dovuta a ipercolesterolemia familiare ereditata come carattere autosomico dominante. Nella maggior parte degli individui affetti la condizione è multifattoriale con una ereditabilità di circa il 65%.

Ulcera peptica:

L'ulcera duodenale è più frequente negli individui con О gruppo di sangue e nei non-secretori della sostanza ABO. Il quaranta percento delle ulcere peptiche possiede una predisposizione ereditaria.

Schizofrenia:

È ereditato su base multifattoriale con ereditabilità di circa l'85%. Alcuni credono che sia ereditato come carattere autosomico dominante.

Alcuni termini usati in genetica

(1) Genoma:

Il genoma indica l'insieme completo di geni, aploide nei gameti e diploide nelle cellule somatiche di un individuo.

(2) Genotipo:

Significa la costituzione genetica di un individuo che è fissato al momento della fecondazione. Il genotipo di un individuo alto può essere T: T (omozigote) o T: t (eterozigote) che può essere valutato mediante analisi del pedigree.

(3) Fenotipo:

Significa espressione fisica o biochimica del genotipo. Il fenotipo è potenzialmente variabile ed è il risultato dell'interazione tra il genotipo e l'ambiente in cui l'individuo si sviluppa e cresce. Può succedere che un individuo con genotipo T: T sia di altezza corta. Ciò è presumibilmente dovuto ad alcuni disturbi endocrini o nutrizionali che sopprimono l'azione del genotipo.

(4) Phenocopy:

A volte un cambiamento nell'ambiente produce un nuovo fenotipo, che ricorda da vicino le cause dell'aspetto di uno specifico genotipo. Tale forma di fenotipo è nota come fenocopia.

Jumping Genes o Transposons:

Questi sono gruppi di elementi genetici che possono realmente spostarsi da un luogo all'altro e modificando o sopprimendo la funzione della regione genetica bersaglio. I geni saltatori includono pseudogeni, i retrovirus e gli oncogeni e possiedono sequenze di DNA che saltano. Ogni gene che salta ha una breve, simile ripetizione terminale delle basi alle due estremità.

Ognuno ha la proprietà di riconoscere una sequenza specifica sul DNA bersaglio e genera una ripetizione diretta dello stesso. Venendo alla sequenza bersaglio, i geni mobili producono rotture asimmetriche sui fili opposti del DNA duplex e quindi sono integrati nel sito bersaglio.

I trasposoni controllano la mutazione e la ricombinazione e possono essere responsabili dell'amplificazione dei geni. Lo stato funzionale dei geni che salta è ancora inconcludente.

Consulenza genetica:

Ogni volta che un individuo o una coppia con disturbo genetico cerca un consiglio, il consulente genetico deve affrontare tre problemi;

a) stabilire la diagnosi precisa (genetica o ambientale) mediante esame clinico e indagini di laboratorio;

(b) Discutere la prognosi e il valore di ogni possibile trattamento;

(c) Determinare il rischio di recidiva della malattia in una famiglia e indagare sulla rilevazione della portante, se presente.

Gli studi cromosomici e i cariotipi sono indicati nelle seguenti condizioni;

(i) Nei bambini con anomalie congenite che coinvolgono più di un sistema;

(ii) nello sviluppo sessuale anormale;

(iii) infertilità, aborti ricorrenti ecc.

Quando i difetti cromosomici (numerici o strutturali) vengono rilevati con fenotipi anormali, il trattamento, se esiste, è sintomatico e non curativo.

Discussione sul rischio di ricorrenza in una famiglia:

(1) Se entrambi i genitori hanno cromosomi normali, anche se il bambino è affetto da anomalie cromosomiche (per esempio Trisomy 21-Mongol), i genitori possono essere certi che le probabilità di ricorrenza della stessa condizione che colpisce i futuri bambini sono minori, perché la causa di questa anormalità è la non-disgiunzione nella gametogenesi che coinvolge in particolare la madre anziana, e il fenomeno è per lo più casuale.

Se, tuttavia, il cariotipo del bambino mongolo mostra una traslocazione tra i cromosomi G e D (46) e il cariotipo della madre sana mostra cromosomi traslocati equilibrati, i genitori dovrebbero essere informati che un bambino mongolo simile potrebbe svilupparsi più frequentemente nelle successive gravidanze.

(2) Nella persona affetta da gene autosomico dominante eterozigote (ad esempio, Acondroplasia), il rischio di recidiva tra la prole è 1 su 2 (50%), a condizione che il gene dominante sia completamente penetrante.

(3) Nei disordini autosomici recessivi, quando entrambi i genitori sono in buona salute con un gene recessivo eterozigote per lo stesso tratto, la probabilità di recidiva (ad esempio, fenilchetonuria) tra la prole è compresa tra 1 e 4. Tutti noi portiamo da 3 a 8 geni recessivi dannosi ma la possibilità di espressione del disturbo autosomico recessivo è rara, tranne che nei matrimoni consanguinei. Quando un padre fenilchetononico si sposa con il primo cugino, la probabilità del bambino affetto è di circa 1 su 12, mentre nel matrimonio con una persona non correlata la possibilità è di circa 1 su 10.000.

(4) Nel disturbo recessivo legato al sesso (per esempio, emofilia) quando un ragazzo è colpito, la sua madre sana dovrebbe essere una portatrice e il 50% di sua sorella è portatrice della malattia. Il rilevamento della portatrice è un compito importante del consulente genetico. Quando un maschio affetto da X (ad esempio parziale cecità ai colori) genera figli, tutte le figlie sono portatrici e tutti i figli sono normali.

(5) A volte l'individuo cerca consiglio se sarà affetto da diabete mellito, dal momento che entrambi i genitori sono affetti da diabete (disturbo autosomico recessivo).

In tal caso, a parte l'analisi del glucosio nel sangue dell'individuo, il titolo anticorpale delle cellule anti-insule del siero fornirà informazioni se è pre-diabetico. Si consiglia quindi di seguire la restrizione dietetica.