Gestione dell'epatite B (HBV)

Gestione dell'epatite-B di Shreeram Agarwal!

Questo articolo fornisce una panoramica sulla gestione dell'epatite B (HBV).

Introduzione:

L'infezione da virus dell'epatite B (HBV) e le sue sequele sono problemi globali, in particolare nel sud-est asiatico, dove il 5-10 per cento della popolazione ha l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) e il 30-80 per cento dei pazienti con malattia epatica cronica può essere attribuito a infezione cronica da HBV.

Negli ultimi decenni è stato appreso molto della replicazione dell'HBV e della storia naturale e dell'immuno-patogenesi dell'infezione cronica. Sebbene una migliore comprensione di questi problemi sia molto importante per stabilire un trattamento migliore, il trattamento dell'infezione cronica da HBV non ha avuto successo perché solo l'interferone ha mostrato una certa efficacia, e anche questo era ben lungi dall'essere soddisfacente.

Recentemente, una serie di agenti potenzialmente efficaci con diversi meccanismi di azione è entrata nelle sperimentazioni cliniche o addirittura nella pratica clinica e sono state acquisite esperienze sostanziali nell'uso di questi agenti. Sembra molto probabile che siamo passati dall'era dell'interferone (IFN), in avanti all'era degli analoghi nucleosidici.

Sulla base di una migliore comprensione della storia naturale, della patogenesi e della biologia molecolare dell'infezione cronica da HBV, nonché dell'esperienza cumulativa degli agenti terapeutici con diversi meccanismi di azione, sembra possibile rispondere alle seguenti domande:

1. Quali pazienti dovrebbero essere trattati?

2. Quali farmaci o strategie sarebbero più efficaci per i pazienti considerati?

3. Come dovrebbero essere menzionati i pazienti?

4. Quali benefici possono aspettarsi i pazienti da tali trattamenti?

5. Quando interrompere la terapia?

6. Quale opzione futura potrebbe essere prevista nel XXI secolo?

La gestione clinica dell'infezione cronica da HBV si avvicina di più alla comprensione della storia naturale della malattia. La storia naturale dell'infezione da HBV cromica può essere suddivisa in tre fasi: fase di immunotolleranza replicativa o viremica elevata seguita da fase di clearance immunitaria e quindi dalla "posizione residua" della replica bassa.

Il decorso chimico dell'infezione cronica da HBV è caratterizzato da una serie di esacerbazioni e remissioni durante la "fase di clearance immunitaria", che può portare a scompenso epatico, progressione della malattia epatica, sviluppo di cirrosi e carcinoma epato-cellulare (HCC). È di fondamentale importanza arrestare il più presto possibile la replicazione dell'HBV per ridurre l'infettività, migliorare le lesioni epatiche, prevenire la progressione della cirrosi del carcinoma epatocellulare e quindi prolungare la sopravvivenza.

Che trattare:

I pazienti con infezione cronica da HBV possono essere suddivisi in quattro sottogruppi:

(1) HBeAg + ve, ALT elevata

(2) HBeAg + ve, ALT normale

(3) HBeAg (ve, ALT elevata

(4) HBeAg (ve, ALT normale

(i) Gruppo 1:

I pazienti di questo gruppo hanno un virus in uno stato replicativo (HbeAg + ve, HBV-DNA + ve) e i meccanismi immunitari dell'ospite stanno anche cercando di eliminare il virus (ALT elevata come risultato della necrosi degli epatociti indotta da linfociti T citotossici). costituiscono il gruppo con i migliori tassi di risposta al trattamento.

(ii) Gruppo 2:

Questo gruppo di pazienti è in fase di immunotolleranza ed è caratterizzato da HBeAg + ve, titoli di HBV-DNA elevati e nessuna risposta immunitaria. L'interferone non è raccomandato nei pazienti HbsAg positivi con ALT di siero normale, poiché questi pazienti di solito rispondono scarsamente alla terapia e il follow-up a lungo termine può essere più favorevole di quelli con ALT elevata.

Il basso tasso di risposta all'IFN riportato dai paesi asiatici è dovuto al fatto che questo gruppo costituisce una grande percentuale di pazienti con infezione cronica da HBV. Il priming steroide è stato usato con la logica che gli steroidi aumenteranno la replicazione virale e al momento del ritiro ci sarà una maggiore risposta immunitaria dell'ospite, che eliminerà il virus.

Sulla base dei dati disponibili, si sconsiglia l'uso di priming steroidi seguito da IFN. L'approccio migliore consiste nel seguire questi pazienti con ripetute stime ALT e trattare quando i livelli di ALT mostrano un aumento. Recentemente, l'uso di primer steroidi è stato usato in combinazione con lamivudina. "Il rimbalzo clinico con ALT oltre 5 volte (limite superiore del normale) è stato osservato in 20 pazienti (67%), e di questi 20, 12 (60%) hanno mostrato una risposta completa. Ma è necessaria la conferma dell'utilità di questo approccio con studi randomizzati e controllati.

(iii) Gruppo 3:

La negatività di HBeAg indica uno stato virale non replicativo ma l'elevazione di ALT indica necrosi attiva e attività infiammatoria. Se vengono escluse altre cause di epatite acuta (epatite virale sovrapposta A o E, droghe e alcol ecc.), Questo stato indica l'infezione con mutanti precore / core in cui il virus perde la sua capacità di secrezione di HbeAg ma l'HBV-DNA deve essere presente in alta titoli. Pertanto, il trattamento è indicato se i pazienti hanno ALT e HBV-DNA elevati in titoli alti.

(iv) Gruppo 4:

I pazienti in questo gruppo probabilmente hanno un virus integrato nel genoma ospite senza alcuna replica, quindi il paziente è HBeAg negativo e presenta ALT normale. Questo sottogruppo non richiede alcun trattamento antivirale.

Interferone Monotheraphy in epatite cronica:

Interferone-a (L'IFN-α è stato studiato in modo più approfondito. In una meta-analisi che includeva 15 studi randomizzati controllati con un totale di 837 portatori di HBV cronici adulti (HBsAg e HbeAg positivi, biopatia comprovata da epatite cronica), è stato trovato IFN-α essere efficace nel terminare la replicazione virale.

L'IFN-α era associato a una perdita di DNA dell'HBV significativamente maggiore (37 contro il 17%), HbeAg (33 contro il 12%) e HBsAg (7, 8 rispetto all'1, 8%) nei pazienti trattati rispetto ai controlli. La meta-analisi ha escluso studi condotti su bambini, pazienti con infezione da virus dell'epatite-D o con pazienti che erano prevalentemente anti-HBe positivi. I test sierologici per HBsAg, HbeAg e HBV-DNA devono essere eseguiti all'inizio della terapia, alla fine della terapia e sei mesi dopo. Inoltre, i livelli sierici di aminotransferasi (ALT e AST) devono essere misurati a intervalli di due-quattro settimane.

La perdita di HBV-DNA è tipicamente preceduta da un aumento dell'attività sierica dell'alanina aminotransferasi (ALT), che si ritiene derivi da necrosi di epatociti immuno-mediata indotta da IFN-α. Questo flare, definito come un aumento di ALT superiore a 2 volte, si è verificato più comunemente nei responder (63%) rispetto ai non responder (27%).

HBeAg potrebbe non diventare non rilevabile per mesi e HBsAg per anni. Gli effetti collaterali di IFN-α sono quasi universali e richiedono una riduzione della dose nel 5-10% dei pazienti. Il regime raccomandato per l'IFN-α è di 5 milioni di unità al giorno o di 10 milioni di unità due volte alla settimana, somministrato per via sottocutanea per quattro mesi.

Le caratteristiche che meglio prevedono una risposta benefica sono alte ALT sieriche, basso HBV-DNA sierico (<100 pg / ml), istologia dell'epatite attiva, breve durata della malattia prima della terapia, virus di tipo selvatico (HbeAg positivo), età avanzata a infezione e assenza di soppressione immunitaria.

Analoghi nucleosidici:

Fino a poco tempo fa, l'IFN-a era l'unico agente disponibile che mostrava un beneficio clinico, tuttavia non ha ottenuto un grande impatto clinico a causa di un basso tasso di risposta, effetti collaterali limitanti la dose e problemi di sicurezza. È anche una terapia relativamente costosa. Questa triste prospettiva è cambiata negli ultimi anni poiché è stato scoperto che un numero di agenti antivirali sopprime la replicazione dell'HBV. Un numero di analoghi nucleosidici e nucleotidici sono in varie fasi della sperimentazione clinica per definire la loro efficacia e il profilo di sicurezza (tabella 1).

lamivudina:

Questo è l'analogo nucleosidico più ampiamente studiato. Si tratta di un importante breakout terapeutico ed è registrato in molti paesi per il trattamento dell'epatite cronica B. La lamivudina (2'-desossi-3'-tiazitidina) ha potenti effetti inibitori sulla replicazione dell'HBV.

Agisce come un terminatore di catena inibendo competitivamente la DNA-polimerasi del DNA virale dipendente e le attività DNA-polimerasi (trascrittasi inversa) dell'RNA. È un inibitore relativamente debole delle DNA polimerasi della cellula ospite, quindi non influisce sul turnover delle cellule ospiti.

La lamivudina 100 mg al giorno determina una soppressione dell'HBV costante e i livelli sierici di HBV-DNA diventano non rilevabili nella maggior parte dei pazienti trattati con 4-8 settimane. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti ha una recidiva nella viremia anche dopo 1 o 2 anni di trattamento. La sero-conversione HBeAg completa (cioè perdita di HbeAg, comparsa di anti-HBE e HBV-DNA non rilevabile) rimane l'importante endpoint terapeutico per l'epatite B. cromica HbeAg positiva.

In due studi clinici controllati con placebo, 1 anno di lamivudina nel HbeAg positivo ha prodotto il 16% e il 17% di siero-conversioni di HbeAg rispetto al 4 e 6%, rispettivamente, nei gruppi placebo. Il tasso di sieroconversione aumenta progressivamente con la durata della terapia dal 16 per cento a 1 anno al 27 per cento a 2 anni al 40 per cento alla fine di 3 anni. Ma allo stesso tempo l'emergere delle varianti resistenti ai farmaci YMDD continua anche ad aumentare dal 15% a 1 anno al 49% a 3 anni.

L'emergere di varianti resistenti ai farmaci YMDD è indicato da un aumento dei livelli di ALT o da un aumento dei livelli di HBV-DNA in pazienti in cui i livelli di ALT si normalizzarono e l'HBV-DNA divenne negativo con il trattamento con lamivudina. I mutanti YMDD sono inefficienti di replica rispetto al virus wild type e quindi si prevede che causino una malattia meno grave rispetto al wild type, ma non è certamente un'infezione benigna.

Al momento il consiglio è di continuare con la lamivudina dopo l'emergenza delle varianti YMDD per evitare la ricomparsa di HBV wild type che si presume causi una malattia più grave. Una soluzione è necessaria per i pazienti che soffrono di epatite a causa di varianti. La sieroconversione di HbeAg è per lo più duratura ed è migliorata quando ALT è elevata. Vi è un significativo miglioramento nella necrosi-infiammazione, nella progressione della fibrosi e nella progressione della cirrosi con il trattamento con lamivudina. Sono stati anche dimostrati benefici clinici nel trattamento dei pazienti con HbeAg-negativi.

famciclovir:

Famciclovir (FCV) è un altro analogo nucleosidico, che è stato ampiamente studiato. Sono stati completati due studi clinici multicentrici fase-III controllati verso placebo per pazienti HBeAg positivi. Sfortunatamente, un anno di terapia con 500 mg di FCV tid non ha portato a una significativa sieroconversione di HbeAg o a una normalizzazione dell'ALV sierica rispetto al gruppo placebo. L'uso a lungo termine di FCV è anche associato all'emergenza di varianti che presentano resistenza crociata con LAM. Famciclovir può avere un certo ruolo in specifiche situazioni cliniche, ma non come monoterapia mono di prima linea per l'epatite cronica B.

Adefovir (Dipivoxil):

Si tratta di un analogo del nucleoside orale con attività in vitro nei confronti sia del tipo selvatico che del mutante YMDD dell'HBV. Lo svantaggio principale del farmaco è la tossicità renale in do di 30 e 60 mg usati generalmente. L'efficacia di una dose più piccola (5 mg) somministrata per una durata maggiore deve essere valutata. Questo farmaco ha un potenziale nei pazienti con infezione da HBV resistente a LAM. I risultati preliminari con la terapia combinata LAM e Adefovir per i pazienti con varianti resistenti sono stati promettenti.

Nuove terapie immuno:

Oltre all'IFN-a, che è ben consolidato nel trattamento del CHB, sono in fase di sviluppo nuovi agenti immuno-modulatori. Questi includono interleuchina-12 (IL-12), timosina α-1 e vaccini terapeutici. La citochina LL-12 è importante per eliminare i patogeni intracellulari. Promuove la differenziazione delle cellule Th-1, sopprime la funzione Th-2 e stimola la produzione di IFN-y da parte di cellule mono nucleari di sangue periferico. IL-12 ricombinante è attualmente in tracce cliniche nell'uomo.

Le timosine sono polipeptidi simili agli ormoni prodotte dalle cellule epiteliali del timo. La timosina ricombinante α-1 (Tα-1) è autorizzata per il trattamento del CHB in diversi paesi. Ad oggi, quattro studi randomizzati hanno studiato la sicurezza e l'efficacia della mono-terapia Tα-1 per il trattamento dell'epatite B. cromica.

Quando tutti gli studi sono considerati insieme in una meta-analisi, i risultati sono statisticamente significativi (p = 0, 04) e mostrano che il trattamento a 6 mesi con Ta-1 (1, 6 mg due volte a settimana) quasi raddoppia il tasso di risposta sostenuta (36%) rispetto al controllo (19%).

La percentuale complessiva di responder nel gruppo trattato con Tα-1 è aumentata dal 10% a 6 mesi, al 25% a 12 mesi e al 36% all'ultima valutazione, che si confronta con la remissione del 6% a 6 mesi, l'11% a 12 mesi e il 19% all'ultima valutazione nei gruppi di controllo.

Cirrosi scompensata:

Questi pazienti hanno spesso leucopenia e throrribocytopenia a causa dell'ipersplenismo, che limita la dose di IFN-a che può essere somministrata. La terapia con basse dosi di IFN-a (0, 5 mu / die fino a 3 mu, tid), aggiustata in base alla tollerabilità è un'opzione per la cirrosi lievemente scompensata. Ma, in generale, i pazienti devono essere trattati con cautela.

Sebbene il beneficio del trattamento di tali pazienti non sia stato stabilito, studi limitati su pazienti con malattia scompensata suggeriscono che la terapia con interferone può produrre un'inibizione prolungata della replicazione virale e della stabilizzazione clinica, che può, almeno teoricamente, posticipare la necessità di trapianto di fegato. Il trattamento di pazienti con compensazione marginale, tuttavia, deve essere intrapreso con controllo poiché gli effetti collaterali sono comuni e possono verificarsi infezioni potenzialmente pericolose per la vita e esacerbazioni della malattia epatica.

La lamivudina ha usato in questo sottogruppo, poiché non agisce migliorando la risposta immunitaria dell'ospite. Ha prodotto la sieroconversione nel 30-50% dei pazienti e il miglioramento del punteggio infantile di 2 o più punti in una grande percentuale di pazienti. Attualmente, la lamivudina sembra essere il trattamento di scelta nei pazienti con cirrosi scompensata (tabella 2).

Direzioni future:

La terapia efficace contro l'infezione da HBV probabilmente includerà agenti di combinazione con uno o più analoghi nucleosidici / nucleotidici e stimolanti immunitari, come l'interferone e / o vaccini terapeutici. I problemi che devono essere considerati quando si pianificano studi per ottimizzare la terapia combinata includono effetti sinergici di due farmaci contro la replicazione dell'HBV, come dimostrato con la lamivudina e il gancyclovir in vitro; mancanza di resistenza crociata, come descritto nella terapia sequenziale con Famciclovir e lamivudina e effetti collaterali additivi di due o più agenti. Valutare come ottimizzare la terapia con due o più agenti antivirali attualmente disponibili, sarà un compito entusiasmante nei prossimi anni.